罗格列酮通过下调KLF4抑制NLRP3/caspase-1介导的小胶质细胞焦亡从而减轻白质损伤

《Experimental Brain Research》：Rosiglitazone alleviates white matter injury by inhibiting NLRP3/capspase?1 mediated microglial pyroptosis via downregulating KLF4

　　

摘要

白质损伤（WMI）是多种神经系统疾病的关键病理特征。小胶质细胞焦亡是一种由NLRP3/caspase-1炎症小体介导的炎性细胞死亡形式，会加剧神经炎症并促进WMI的进展。本研究探讨了罗格列酮（ROSI），一种过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂，通过靶向小胶质细胞焦亡来缓解WMI的治疗潜力。体外实验显示，LPS/ATP刺激的HMC3细胞表现出升高的焦亡标志物（NLRP3、caspase-1、GSDMD、ASC）和炎性细胞因子（IL-1β、IL-18）水平，而ROSI显著抑制了这些指标。ROSI还减少了共培养的MO3.13少突胶质细胞前体细胞（OPCs）中由LPS/ATP诱导的损伤，提高了细胞活力并减少了凋亡。在直接处理实验中，ROSI对MO3.13细胞活力没有显著影响，支持其对OPCs具有间接保护作用。在机制上，ROSI下调了KLF4，一种对NLRP3激活至关重要的转录因子，这一效果通过使用KLF4过表达HMC3细胞得到确认，其中ROSI的抗焦亡效果被消除。补充的GW9662实验进一步表明，ROSI的抑制作用并未被PPAR-γ拮抗剂明显逆转。在体内实验中，在大鼠WMI模型中，ROSI治疗改善了认知功能，减轻了白质病变，并通过减少NLRP3/caspase-1激活和炎性细胞因子释放来抑制小胶质细胞焦亡。值得注意的是，ROSI下调了从WMI大鼠中分离的小胶质细胞中的KLF4，进一步支持了其在抑制焦亡中的作用。总之，这些发现表明ROSI通过下调KLF4抑制NLRP3/caspase-1介导的小胶质细胞焦亡来缓解WMI，突出了其作为WMI治疗策略的潜力。