miR-196a-R15B轴在亨廷顿病中的疾病修饰潜力：从老龄相关翻译失调到神经保护

《Nature Communications》：Age-dependent alterations in human striatum identify a PPP1R15B-miR-196a node as a modifier of Huntington’s disease

　　

摘要

亨廷顿蛋白（HTT）中的多聚谷氨酰胺扩展会导致其聚集，并引起纹状体神经元的进行性丧失，这是亨廷顿病（HD）的特征——一种无疾病修饰疗法的成年发病神经退行性疾病。我们在此展示，人纹状体中翻译相关基因随年龄增长而全面上调，其中包括调控因子PPP1R15B（R15B）。R15B抑制剂Raphin1可挽救HD^YAC128小鼠早期的学习能力和后期的运动缺陷。值得注意的是，由有症状的HD患者成纤维细胞直接重编程而来的纹状体中型多棘神经元（HD-MSNs）在神经突上表现出异常的翻译模式。Raphin1减轻了该表型以及突变HTT聚集体和转录变化，并防止了神经元死亡。R15B的基因敲低也保护了HD-MSNs，而过表达则加剧了疾病表型。此外，人纹状体和重编程MSNs表现出miR-196a随年龄增长的下降——miR-196a是一种直接靶向人R15B的微RNA，而miR-196a的过表达降低了突变HTT的聚集。综上所述，我们的结果证明了miR-196a-R15B轴在多种HD模型和表型中具有疾病修饰潜力。