《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Epigenetic Insights in Pediatric Multiple Sclerosis: DNA Methylation Highlights an Involvement of Epstein-Barr Virus Infection and Host Immune Networks
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背景与目的
儿科发病型多发性硬化（pediatric-onset multiple sclerosis, PedMS）为研究多发性硬化（multiple sclerosis, MS）发病机制提供了独特机会，因为环境暴露与疾病发生之间的间隔较短。本研究旨在识别差
背景与目的
儿科发病型多发性硬化（pediatric-onset multiple sclerosis, PedMS）为研究多发性硬化（multiple sclerosis, MS）发病机制提供了独特机会，因为环境暴露与疾病发生之间的间隔较短。本研究旨在识别差异甲基化区域（differentially methylated regions, DMRs），这些区域介导疾病早期环境触发因素与基因组因素之间的相互作用。
方法
在这项多中心研究中，研究人员使用Infinium Methylation EPIC Array v2分析了175名意大利受试者（122例PedMS患者，53例健康对照）的外周血DNA。所有患者在发病4年内入组。生物信息学流程包括批次效应校正、归一化，以及针对性别和推断细胞类型比例进行调整的差异甲基化分析。DMRs使用DMRcate检测。网络分析通过将DMR重叠基因投射到STRING相互作用组上，使用NDEx工具进行，随后使用gProfiler进行通路富集分析。为确保稳健性，研究人员进行了内部1/3–2/3验证，并对未接受治疗和接受低疗效治疗（low-efficacy treatment, LETA）的亚组进行了敏感性分析。
结果
研究分析揭示了55个DMRs，其中28个影响启动子区域。顶级信号涉及CHI3L2、LPCAT1、CD19、PARP1、CPT1B-CHKB和IGF2R等基因，包括多个MS相关位点。映射到CHI3L2/DENND2D和LPCAT1的信号具有高度稳定性，在所有验证和敏感性亚组中持续存在。网络分析确定了一个包含165个节点的子网络，其中EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染是排名最高的富集通路（p = 3.23 ×10?40）。高中心性调控枢纽包括PARP1和IGF2R，后者与已建立的印记控制区域重叠。
讨论
研究结果确定了早期PedMS中独特的表观遗传特征，表明DNA甲基化变化并非随机，而是汇聚于高中心性调控枢纽。与EBV相关通路和印记位点的稳定关联强化了以下假说：表观遗传重塑是生命早期环境暴露与MS发病遗传易感性之间的关键界面。
多发性硬化（multiple sclerosis, MS）的症状与疾病活动存在显著个体差异，其发病是遗传易感与环境因素复杂交互的结果。儿科发病型多发性硬化（pediatric-onset MS, PedMS）指18岁前发病，具有比成人MS更高的复发与炎症负担，但对脑损伤的代偿能力更强，且认知下降模式独特。由于PedMS从潜在环境暴露到发病的时间间隔较成人MS更短，为在接近病因起源处研究表观遗传机制提供了独特窗口。目前成人全基因组表观遗传关联研究已发现MS相关DNA甲基化改变，如HLA-DRB1*15:01位点差异甲基化，但PedMS的表观遗传数据仍然稀缺。因此，本研究依托PEDIGREE联盟（29个意大利MS中心组成的多中心协作网络），旨在鉴定疾病早期阶段介导环境触发与基因组因素互作的差异甲基化区域（differentially methylated regions, DMRs），从而更清晰地理解PedMS发病机制。
研究人员开展了一项多中心回顾性研究，纳入175名意大利受试者（122例PedMS患者和53例健康对照），分析外周血DNA甲基化谱，共鉴定出55个DMRs，其中28个影响启动子区域。顶级信号包括CHI3L2/DENND2D、LPCAT1、CD19、PARP1、CPT1B/CHKB和IGF2R等基因，多个信号在治疗亚组敏感性分析和内部验证中高度稳健。网络分析显示EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）感染通路
