《Journal of Allergy and Clinical Immunology》：Selective KIT-inhibition Supports Mast Cells as Key Drivers of Allergic Asthma Pathogenesis
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摘要背景哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性（AHR）和气道重塑为特征的慢性呼吸系统疾病。哮喘患者气道中肥大细胞数量增加，并参与支气管收缩和炎症反应；然而，肥大细胞在哮喘发病中的具体作用尚不明确。目的通过使用选择性抑制剂THB001靶向KIT（肥大细胞存活和活化的核心调控因子）
摘要
背景
哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性（AHR）和气道重塑为特征的慢性呼吸系统疾病。哮喘患者气道中肥大细胞数量增加，并参与支气管收缩和炎症反应；然而，肥大细胞在哮喘发病中的具体作用尚不明确。
目的
通过使用选择性抑制剂THB001靶向KIT（肥大细胞存活和活化的核心调控因子），研究肥大细胞对过敏性哮喘的贡献。
方法
在成人肺肥大细胞（HLMCs）、离体成人支气管和豚鼠气管中评估THB001的作用。为探究肥大细胞的体内贡献，采用屋尘螨（HDM）诱导的哮喘模型对豚鼠进行造模，并给予THB001处理。每次激发后记录HDM诱导的支气管收缩。实验终点时评估气道反应性，随后收集支气管肺泡灌洗液和肺组织进行组织学、生化学和转录组学分析。
结果
THB001抑制了KIT依赖性肥大细胞功能，抑制了HLMCs的去颗粒化和存活，并减弱了抗IgE诱导的支气管收缩。在豚鼠气管片段中，THB001降低了HDM诱导的反应，同时肥大细胞数量减少。体内实验中，THB001重塑了HDM诱导的转录特征和脂质介质释放，阻止了HDM诱导的支气管收缩和AHR，并大幅逆转了HDM诱导的肥大细胞增加、炎症、气道平滑肌层增厚和胶原沉积，同时部分减少了黏液产生细胞的数量。
结论
肥大细胞依赖性信号通路是过敏性哮喘发病的关键驱动因素。在豚鼠模型中，KIT的药理学抑制可有效抑制肥大细胞活性，并防止哮喘标志性的功能和结构特征，支持KIT抑制作为过敏性哮喘潜在治疗策略。
香宇娇|刘杰璐|Ionut Atanasoai|Rana Seren|Jesper S?fholm|宫一韬|Sofia Mogren|Celsia E. Bosewel|Anna-Karin Jonsson|Sachin K. Samuchiwal|聂牧|Elin R?nnberg H?ckerlind|Cecilia Andersson|Craig E. Wheelock|Michael J. Turner|Gunnar Nilsson|Mikael Adner
卡罗林斯卡医学院环境医学研究所，实验性哮喘与过敏研究组；瑞典，斯德哥尔摩
