《Experimental Physiology》：Peripheral non-invasive focused ultrasound alleviates constipation by reducing gastrointestinal inflammation
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便秘影响约20%的美国人群，由于该病的发病机制和病因尚不明确，目前存在多种治疗选择。近年来，聚焦超声(FUS)被提出作为一种新型的非侵入性外周神经调控治疗手段，可能减轻相关炎症。研究人员采用洛哌丁胺诱导的便秘大鼠模型，该模型广泛用于研究便秘及潜在治疗干预措施。
便秘影响约20%的美国人群，由于该病的发病机制和病因尚不明确，目前存在多种治疗选择。近年来，聚焦超声(FUS)被提出作为一种新型的非侵入性外周神经调控治疗手段，可能减轻相关炎症。研究人员采用洛哌丁胺诱导的便秘大鼠模型，该模型广泛用于研究便秘及潜在治疗干预措施。本研究探讨了FUS治疗对结肠炎症和运动能力的影响。研究人员报告，洛哌丁胺处理未改变结肠形态，但上调了白细胞介素(IL)-6、IL-10、IL-1ra及其他若干细胞因子的表达。FUS治疗显著降低了IL-2、IL-4、IL-17及其他炎症标志物的表达。此外，在洛哌丁胺–FUS处理的大鼠中，FUS治疗还降低了趋化因子（如CXC3CL-1和CXCL-7）及急性期蛋白（包括血管内皮生长因子和细胞间黏附分子1）的表达。治疗结束后一周，细胞因子和趋化因子谱显示远端结肠炎症持续下降，FUS治疗继续降低多种炎症介质。这些结果表明，非侵入性FUS显著降低了洛哌丁胺处理大鼠近端和远端结肠中促炎细胞因子、趋化因子和急性期蛋白的表达，有望成为慢性便秘及其他炎症性胃肠疾病的治疗方法。
**论文解读：外周非侵入性聚焦超声缓解便秘的机制研究**
**研究背景与目的**
便秘影响约20%的美国人群，是导致每年250万人次就医的常见消化系统疾病。便秘的病理生理机制尚未完全阐明，但大量证据表明其与肠道低度炎症、肠黏膜屏障通透性增加以及肠神经系统(ENS)功能紊乱密切相关。现有治疗手段包括饮食调整、泻药及手术干预，但药物长期使用存在脱水、营养吸收障碍及肠道屏障损伤等副作用，手术则可能带来慢性疼痛和并发症。近年来，神经免疫调控成为治疗便秘的新兴策略，通过调节中枢神经系统与ENS之间的相互作用，或可针对疾病核心机制而非仅缓解症状。聚焦超声(FUS)作为一种非侵入性外周神经调控技术，已显示出调节内脏炎症和运动功能的潜力。研究人员此前已证实，将FUS靶向腹腔神经丛（接受迷走神经副交感纤维）可改善炎症性肠病大鼠模型的肠道屏障完整性。基于此，本研究旨在利用洛哌丁胺诱导的大鼠便秘模型，探究FUS作用于腹腔神经丛对结肠炎症、运动功能及形态学的影响，评估其是否能为便秘提供一种非侵入性治疗选择。
**研究设计与关键方法**
研究人员使用雄性Sprague–Dawley大鼠（7–8周龄，225–250 g），通过皮下注射洛哌丁胺（4 mg/kg，每日两次，连续3天）建立便秘模型。实验分为四组：生理盐水组、洛哌丁胺组、生理盐水–FUS组和洛哌丁胺–FUS组。FUS系统包含函数发生器、射频功率放大器和定制2.5 MHz换能器，将超声探头置于大鼠腹部表面靶向腹腔神经丛，每次治疗3分钟，每日两次，间隔6小时，连续5天，共两轮。研究人员每日监测体重、摄食量、饮水量及粪便颗粒数量和干重。第18天（治疗结束）和第25天（恢复期结束）收集近端和远端结肠组织，采用化学发光蛋白芯片技术（Proteome Profiler Rat Cytokine Array Panel A）检测29种炎症标志物（13种细胞因子、11种趋化因子、5种急性期蛋白）的表达，并通过苏木精–伊红(H&E)染色评估组织学损伤。
**研究结果**
*粪便颗粒输出与代谢变化*：洛哌丁胺组粪便颗粒数量显著低于生理盐水组，而FUS治疗显著增加了洛哌丁胺处理大鼠的粪便颗粒数量，且在治疗期和恢复期均观察到曲线下面积(AUC)增高。洛哌丁胺组大鼠体重增长率低于对照组，而FUS治疗改善了体重恢复。各组间食物和饮水摄入总体无显著差异，仅个别天数出现波动。
*结肠组织形态学*：H&E染色显示，第18天和第25天各组的近端和远端结肠均无明显的肠上皮损伤、炎性浸润或组织学病变评分差异，表明FUS未引起组织损伤。
*炎症因子表达（第18天）*：洛哌丁胺处理显著上调近端结肠细胞因子IL-6、IL-10、IL-1ra和远端结肠IL-2、IL-3、IL-4、IL-17、IL-6的表达；FUS治疗降低了洛哌丁胺处理大鼠远端结肠IL-2、IL-3、IL-4、IL-17以及近端IFN-γ的表达。在趋化因子方面，洛哌丁胺上调了CXC3CL-1、CXCL-7、CCL-3、CCL-20（近端和远端）以及CXCL-9、CXCL-10（远端）的表达，FUS治疗显著降低了其中多数趋化因子的表达。急性期蛋白方面，洛哌丁胺上调了近端CNTF、TIMP-1、VEGF、ICAM-1和远端l-selectin、TIMP-1、VEGF、ICAM-1，FUS治疗降低了近端ICAM-1、VEGF和远端l-selectin的表达。
*恢复期炎症标志物（第25天）*：在停止治疗一周后，洛哌丁胺组远端结肠仍有多项细胞因子、趋化因子和急性期蛋白表达升高，而FUS治疗继续降低了远端结肠IL-2、IL-4、IL-13、IL-17、IL-1α、IL-1β以及趋化因子CXCL-2、CCL-3和近端CXCL-3的表达。此外，FUS还增加了恢复期远端结肠VEGF和TIMP-1的表达，可能参与血管生成和组织修复。
**讨论与结论**
研究人员认为，FUS通过靶向腹腔神经丛发挥抗炎作用，从而改善洛哌丁胺诱导的便秘。粪便颗粒增加和体重恢复提示FUS可缓解肠道运动障碍和代谢紊乱。炎症因子改变呈现区域特异性，远端结肠对洛哌丁胺和FUS的反应更显著，可能与不同肠段免疫细胞组成和神经支配差异有关。FUS尤其明显地降低了血小板来源的炎症介质（如CXCL-7、CCL-3），而结构细胞来源的CXCL-9等未受影响，提示FUS可能选择性地调节病理相关信号而不干扰正常细胞通讯。组织学上无明显损伤，表明该疗法具有安全性。本研究的局限性包括仅使用雄性大鼠，且未直接测定肠神经递质（如乙酰胆碱和去甲肾上腺素）水平。未来需在雌性动物、饮食诱导或遗传性便秘模型中验证，并探索胆碱能抗炎通路在其中的作用。总之，本研究提供了FUS减轻洛哌丁胺诱导的大鼠便秘相关代谢、炎症和免疫紊乱的证据，凸显了FUS作为非侵入性治疗慢性便秘及其他炎症性胃肠疾病的潜力。
