《Annals of Neurology》：Reframing the Gut–Brain Axis: The Gut Wall as a Neural Immune Interface in Multiple Sclerosis and Autoimmune Neurological Diseases
肠道壁生理在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）及自身免疫性神经疾病中仍研究不足。本综述探讨肠道壁功能障碍对MS和自身免疫性神经疾病发病机制及进展的贡献。研究人员讨论了肠道生理的3个相互关联的方面：肠道屏障、肠道神经系统（enteric nervous system, ENS）和黏膜免疫。研究人员强调ENS是特定抗体介导及T细胞相关神经疾病中免疫损伤的可能靶点。最后，研究人员提出一个统一框架，其中肠道既作为免疫启动的部位，也作为自身免疫损伤的靶点，将MS中微生物组驱动的机制与跨神经疾病的ENS导向性自身免疫联系起来。ANN NEUROL 2026
**肠道屏障**
肠道壁是一种多区室屏障组织，调节外来物质（包括微生物群和潜在抗原分子）的进入。结肠中的双层黏液和小肠中的单层黏液可防止管腔微生物群过度侵入肠道黏膜。上皮细胞间的紧密连接（由zonula occludens（如ZO-1）、claudin及其他连接黏附分子组成）可防止微生物群被动进入肠壁。除紧密连接外，微皱褶（microfold, M）细胞和产生黏液的杯状细胞调节微生物进入肠壁以进行抗原呈递给免疫细胞。
肠道壁及其神经免疫功能随肠段不同而有显著差异。小肠具有绒毛、相对可渗透的单层黏液层、丰富的营养感应肠内分泌细胞及特化的抗原采样结构，支持吸收和免疫监视。其免疫环境适应于采样管腔抗原并产生抗原特异性IgA应答，同时通过派氏集合淋巴结和特化树突状细胞群促进对食物源性抗原的耐受。结肠缺乏绒毛，由拉长的隐窝组成，含有密集的微生物群落，并由双层黏液系统保护，该系统在空间上将大多数细菌与上皮分离。结肠免疫系统主要集中于维持对常驻微生物群的耐受，其特征是丰富的调节性T细胞和微生物代谢物驱动的免疫调节。
一部分MS受试者存在功能障碍性肠道屏障。Yacyshyn等人的工作表明，部分复发型MS受试者与健康对照相比，尿液乳果糖:甘露醇比值升高，提示存在肠道渗漏。更近期研究显示，高达73%的MS患者乳果糖:甘露醇水平升高，并扩展了工作以证明肠道壁吸收能力下降。MS受试者血清紧密连接蛋白水平常升高，但粪便紧密连接蛋白（可能更相关于肠道屏障功能的测量）近期被证明在健康对照、复发型MS和进展型MS之间相似。综上，这些研究表明一部分（而非全部）MS受试者存在功能障碍性肠道屏障。在小鼠MS模型实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）中，小鼠肠道通透性增加，小肠出现解剖学改变和肠道炎症。EAE中肠道通透性增加主要由紧密连接蛋白表达下降驱动。探究EAE和MS屏障破坏机制的研究十分重要，应包括对黏液层的分析。
在AQP4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病（AQP4+NMOSD）中，结肠活检显示上皮屏障改变，伴细胞间隙增宽和紧密连接蛋白occludin、claudin-1及ZO-1减少。这些屏障改变与富集链球菌（Streptococcus）和颗粒链菌属（Granulicatella）的黏膜相关微生物群改变同时发生，表明局部上皮表型与系统性、抗体介导的星形细胞病共存。然而，AQP4+NMOSD的胃肠道症状通常源于最后区的中枢病变，而非肠道固有功能障碍。NMOSD中的转化研究表明，霉酚酸盐相关腹泻与微生物β-葡萄糖醛酸酶活性和黏膜损伤有关，这是一种医源性效应，应与疾病固有的屏障功能障碍区分。
关于髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）和N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（NMDARE）中肠壁功能的数据明显缺乏。胃肠道感染（包括幽门螺杆菌）可先于MOGAD发作，且已在MOGAD和NMDARE中观察到微生物群改变。然而，这些疾病中的微生物群改变明显不如MS中所观察到的显著，提示肠道微生物群对疾病发病机制的作用更为有限。
肠道屏障的一个重要组成部分是肠道黏液层，它在环境物质到达肠上皮之前充当关键筛选系统，同时也为肠道细菌提供适宜的栖息地。在MS中，粪便黏蛋白MUC2水平降低。这种降低在复发型MS和进展型MS个体中均存在，但在进展型疾病受试者中更为明显，并与软脑膜强化增加相关。这种黏液减少可能由杯状细胞数量和黏液产生能力下降以及黏液降解微生物群水平升高共同驱动。肠道上皮屏障和黏液层失调可导致微生物代谢物渗透和细菌移位，进而可能引起与自身免疫性神经疾病相关的黏膜免疫激活和炎症。
维生素D水平低是MS发病和疾病活动性的确定危险因素，而维生素D对维持黏膜屏障完整性至关重要。维生素D通过维生素D受体（VDR）介导的紧密连接蛋白（如claudin和occludin）及抗菌肽的转录调控来调节肠道屏障。动物模型表明，VDR缺乏加剧上皮通透性和黏膜炎症，而VDR激活恢复紧密连接结构和屏障功能。益生菌通过调节肠道微生物群组成和增强上皮抵抗力来补充这些效应。在人类中，维生素D和益生菌的联合补充产生协同益处，改善微生物群多样性、减少肠道炎症并支持黏膜完整性。
在肠道屏障和自身免疫神经病学背景下，尚待完成的工作围绕研究饮食和生活方式因素的影响，这些因素对肠道屏障完整性产生深远影响。高脂西方饮食减少杯状细胞功能和黏液厚度，而低纤维摄入减少短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）产生，削弱紧密连接。慢性应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加肠道通透性和全身炎症。肥胖通过zonulin介导的紧密连接破坏进一步损害上皮完整性，促进内毒素血症。这些因素可能与MS相关的免疫失调协同作用或解锁该失调参与其发病机制。
除亚临床肠道功能障碍外，近期一项荟萃分析提示MS与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）之间存在关联，尽管这两种疾病在临床实践中作为共病相对少见。有趣的是，IBD和MS都对屏障修复药物natalizumab和ozanimod高度响应。相比之下，这种关联在抗体介导的脱髓鞘综合征（如AQP4+NMOSD）中未见，可能提示这些疾病中屏障功能障碍机制不同。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）的近期工作进一步说明了肠道稳态和屏障功能在神经退行性疾病中的重要性，作为此处考虑用于MS和自身免疫性神经疾病的肠壁机制的神经退行性平行案例。在PD中，α-突触核蛋白聚集体常见于中枢神经系统之外，突触核蛋白病患者常表现严重肠道功能障碍，且已在PD十二指肠中发现α-突触核蛋白播种活性。PD中紧密连接蛋白失调，由α-突触核蛋白介导，并受到神经和免疫途径的双向影响。肠道胶质细胞在肠道黏膜中产生高水平的降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide, CGRP），已证明其可影响PD的A53T小鼠模型中的α-突触核蛋白积累。这与人类数据相呼应，PD受试者显示反应性肠道胶质细胞。免疫学上，近期一项研究表明，在实验性突触核蛋白病模型中，巨噬细胞在肠道外肌层积累错误折叠的α-突触核蛋白，并调节从ENS向大脑运输的T细胞扩增。作为概念验证，选择性清除这些巨噬细胞可减少肠道和中枢α-突触核蛋白病理以及T细胞扩增和神经退行性变。这表明PD以及其他可能的神经退行性疾病中的肠道屏障失调比经典神经免疫疾病中观察到的更为复杂。
肠道壁作为一个网络化系统而非孤立隔室运作。屏障破坏病理性地将肠道神经系统和免疫系统暴露于微生物及其代谢物。这种解剖学安排要求在研究自身免疫性神经病学中的屏障功能障碍时，需在黏膜免疫和肠道神经系统读数背景下进行。这些领域的研究正在开始阐明肠道屏障在神经疾病中的作用，但在黏膜免疫激活和肠道神经破坏背景下的进一步研究将特别有价值。
此外，局部肠道内分泌系统提供了肠道功能网络的关键组成部分。肠内分泌细胞感知营养素、微生物产物和管腔代谢物，并释放肽类激素和递质，包括胰高血糖素样肽-1、肽YY、胆囊收缩素、胃饥饿素和血清素。这些信号局部作用于上皮、免疫、血管和肠道神经区室，并可通过迷走神经传入和循环与CNS通信。神经内分泌和应激途径也可改变运动、分泌和屏障张力，强调内分泌信号与肠道屏障、ENS和黏膜免疫生理整合。
除免疫启动作用外，屏障功能障碍还可能促进肠道神经元素暴露于管腔抗原和其他免疫介质。这提出了上皮破坏不仅有助于系统性免疫激活（如MS），还可能降低ENS内定向免疫损伤阈值的可能性。这种机制为屏障功能障碍与抗体介导的神经疾病中观察到的ENS导向性自身免疫之间提供了概念桥梁。
**肠道神经系统**
*多发性硬化*
关于MS中ENS的神经解剖学、结构和功能知之甚少。临床上已知MS中炎症性肠病共病率较高，且高达65%的MS受试者报告胃肠道症状。小鼠研究表明EAE中胃肠道转运时间减少，且在EAE发作前和发作期间出现肌间神经丛轴突修剪。胃肠道转运时间可由众多神经递质、Cajal间质细胞和肠道胶质细胞调节。肠道神经元产生多种神经肽、信号因子和神经递质，在屏障维持、T细胞和固有淋巴样细胞介导的宿主防御、B细胞IgA产生、巨噬细胞存活以及肥大细胞活化/脱颗粒中发挥重要作用。类似地，肠道胶质细胞与这些免疫群体信号交流，改变宿主防御、T细胞保护，并调节对病原体的炎症反应。
Wunsch等人的研究为肠道源性自身抗原在EAE和MS的ENS病理中发挥作用奠定了基础。该研究的观察结果也强调了肠道作为小鼠肌elin自身抗原储库的潜力。结合进展型MS受试者中肠道胶质细胞表型改变、肠道胶质细胞上蛋白脂质蛋白1（proteolipid protein 1, PLP-1）的广泛表达，以及EAE中ENS功能障碍先于CNS病变的观察，ENS代表了一个具有强大潜力的研究领域，可阐明影响MS病因的潜在致病机制。肠道胶质细胞根据解剖位置以不同水平表达GFAP和PLP-1。此外，PLP-1+胶质细胞在炎症条件下表现出升高的GFAP和S100β表达，这种表型被称为“反应性胶质细胞”，支持粪便GFAP和S100β水平指示组织中扩增的PLP-1+肠道胶质细胞的解释。
黏膜肠道胶质细胞近期被证明在MS个体中发生改变。肠道胶质细胞辅助神经元支持，并作为肠道对微生物病原体免疫应答的重要调节因子。肠道神经元纤维和肠道胶质细胞均直接与固有层免疫细胞相互作用，包括肥大细胞、单核细胞来源细胞以及B细胞和T细胞。髓鞘最大的蛋白质成分PLP-1在小鼠和人类肠道胶质细胞中高表达。PLP-1在MS背景下作为EAE免疫原已被研究超过40年，且在MS脑脊液中已发现致病性IgG1。肠道胶质细胞具有通过MHC-I表达自身髓鞘蛋白来源的自身抗原，或通过MHC-II表达外来/微生物抗原的能力，使肠道胶质细胞特别适合作为分子模拟相关自身免疫的触发因素。然而，目前PLP-1导向免疫应答在肠壁中的临床相关性和频率仍未知，需要进一步研究以确认上述观察。
在微生物群变化、屏障破坏和黏膜免疫激活背景下阐明肠道神经元和胶质细胞的作用，可推进我们对肠壁在MS中致病影响的理解。
*自身免疫神经病学*
在MS背景下肠壁免疫启动作用的基础上，互补的证据表明ENS本身是自身免疫损伤的直接靶点。自身免疫神经病学中关于ENS的数据支持临床相关的抗体介导突触功能障碍和T细胞相关肠道神经节炎。在临床公认的自身免疫运动障碍综合征中，gAChR和ANNA-1抗体代表两种最具信息量的血清学标志物，反映ENS损伤的不同机制：抗体介导的神经节传递失败和T细胞相关的肠道神经节炎。ENS包含相互连接的肌间和黏膜下神经丛，由内在初级传入神经元、中间神经元、运动神经元、分泌运动神经元和肠道胶质细胞组成，共同调节运动、分泌、血管张力和上皮功能。由于这些神经丛与起搏性Cajal间质细胞依赖于紧密协调的突触传递和非神经元细胞间信号传导，它们易受免疫介导的功能和结构异常影响，分别为抗体介导的突触功能障碍和免疫介导的细胞损伤。
外在自主神经回路调节ENS并提供与CNS的双向通信。迷走神经传入将机械、营养、内分泌和炎症信息从上消化道传递至脑干，而迷走神经传出主要通过肠回路调节运动、分泌和免疫活性。来自椎前神经节的交感神经通路调节肠道血管张力、上皮功能和胃肠道运动。这些交感和副交感通路根据环境和生理背景维持肠道稳态。外周自主神经通路通过中枢自主神经网络调节，影响肠道转运、分泌、上皮屏障完整性和局部炎症反应，从而改变微生物群所经历的肠道环境。相反，肠道源性信号可改变中枢脑干和下丘脑活动，影响自主神经输出和神经内分泌应激反应。
自身免疫驱动的胃肠道功能障碍的一个主要机制是抗gAChR抗体破坏自主神经和肠道神经节传递。这些受体在交感、副交感和肠道神经节中表达，其破坏可在更广泛的自主神经功能障碍综合征中产生显著的胃肠道运动障碍，效应可能由自主神经和肠道神经节胆碱能传递受损介导。
在临床自身免疫性胃肠道运动障碍（autoimmune GI dysmotility, AGID）队列中，gAChR抗体是与ANNA-1一起最常检测到的神经抗体之一。AGID的实验模型强有力地支持致病性。针对α3烟碱型乙酰胆碱受体（α3nAChR）亚基的免疫产生严重运动功能减退，伴肠道烟碱受体表达减少。另一方面，注射gAChR抗体诱导短暂运动障碍，表明单独抗体介导的神经节胆碱能信号损伤足以扰乱肠道运动。这些发现得到大型临床系列研究的支持，其中gAChR-IgG和ANNA-1是与自身免疫性胃肠道运动障碍相关的最具信息量的血清学标志物。其他神经抗体，包括LGI1和CASPR2，偶尔被识别，但其在胃肠道运动障碍中的直接致病作用仍未充分确立。临床上，部分AGID患者经静脉免疫球蛋白或甲泼尼龙治疗后改善，强化了所观察ENS功能障碍的免疫起源，尽管在疾病晚期对乙酰胆碱酯酶抑制剂的反应也有报道。
其他抗体系统可能通过相关但不同的机制汇聚于ENS。在抗DPPX脑炎中，患者IgG直接增加豚鼠和人肠道神经元的放电，同时降低表面DPPX/Kv4.2表达，为特征性的腹泻、体重减轻及随后CNS过度兴奋的前驱症状提供了肠道靶向的机制基础。
来自GFAP、amphiphysin、septin-5和-7、浦肯野细胞胞质抗体1型（Purkinje cell cytoplasmic autoantibody type 1, PCA1）以及塌陷反应介导蛋白5（collapsin response mediator protein 5, CRMP5）抗体疾病患者的血清IgG标记肠道神经元和胶质元素，然而这在多大程度上转化为临床明显的胃肠道运动障碍在抗体定义综合征间差异显著。
在GFAP星形细胞病中，少数患者报告胃肠道症状，包括呕吐、吞咽困难、便秘、非特异性胃肠道症状、恶心或腹痛；便秘或运动障碍样症状不常见。在amphiphysin自身免疫中，少数患者报告胃肠道运动障碍或非特异性胃肠道症状。在PCA-1自身免疫中，患者IgG标记肌间神经丛神经元，但临床明显的胃肠道运动障碍不常见。在septin-5/7自身免疫中，IgG标记肌间神经丛和胃黏膜神经突，但在23例患者中未报告临床胃肠道运动障碍。相比之下，CRMP5自身免疫更常与自主神经/胃肠道受累相关：在一项116例患者系列中，31%的患者存在自主神经/神经节受累，其中21%为孤立性胃肠道运动障碍。
因此，ENS免疫反应性是这些自身免疫神经疾病中反复出现的血清学和解剖学观察。也就是说，临床上显著的胃肠道运动障碍在CRMP5中记录最充分，在PCA-1中罕见，在amphiphysin和GFAP星形细胞病中有限或偶发，且尚未被定义为septin自身免疫的临床特征。这些观察提出一种可能性，即在某些抗体定义的疾病中，肠壁异常可能反映神经或胶质免疫靶向的下游效应，而非黏膜表面初始耐受性丧失。这仍是推测性的，需要直接的组织水平研究。重要的是，客观转运研究、自主神经测试和神经抗体评估可识别可能具有可逆性疾病的患者，且免疫治疗响应病例强调ENS自身免疫应被视为自身免疫神经病学谱系的一部分，而非纯胃肠道并发症。
相反，与细胞内抗原（如ANNA-1）相关的综合征被认为主要由T细胞介导，但临床上常汇聚于肠道神经系统，表现为自主神经功能障碍和胃肠道运动障碍。奇怪的是，ANNA-1阳性血清可在培养的肌间神经元中诱导凋亡，尽管这些个体常携带多种神经抗体。然而，来自CD8 T细胞转移模型的实验支持表明，自身免疫性神经节炎可迅速破坏大部分黏膜下和肌间神经元，产生严重的转运障碍。
免疫检查点抑制剂相关的胃肠道自主神经功能障碍提供了肠道神经免疫病的当代人类模型。在这种情况下，免疫激活可驱动严重的全肠道运动障碍，伴广泛的系统性自主神经功能障碍，包括直立性、泌尿生殖、催汗或心脏功能障碍。这些病例的组织病理学报告显示肌间神经元和神经纤维周围密集的T细胞浸润，在某些情况下，肌间和黏膜下神经节近乎完全丧失，符合炎症性肠道神经病。
AQP4-IgG阳性NMOSD说明了胃肠道症状如何可能源于解剖学上不同的机制。最确定的表现为最后区综合征，其中富含AQP4的背侧延髓病变引起无法解释的顽固性恶心、呕吐或呃逆。这种中枢性呕吐表型应与下消化道功能障碍（如便秘、排空受损或转运减慢）区分。这些特征可能反而反映脊髓炎相关的下行自主神经通路、脊髓束或中间外侧交感神经元破坏。研究这些表型的一个陷阱是AQP4-IgG+ NMOSD与自身免疫性疾病（包括乳糜泻、溃疡性结肠炎和硬化性胆管炎）共存。总体而言，在AQP4-IgG+ NMOSD中，肠道和膀胱功能障碍常见且限制生活质量，一项研究报告87%的患者存在膀胱或肠道功能障碍。尽管如此，AQP4在肠道神经元（尤其是黏膜下神经元）中的表达，以及S100B+黏膜下和肌间肠道胶质细胞中AQP4免疫反应性的报告，提出了肠道AQP4可能在部分患者中也相关的可能性。然而，尽管AQP4-IgG主要为IgG1且可激活AQP4表达细胞上的补体，但肠道AQP4表达是否达到临床上有意义的补体激活所需的密度和组织仍未知。因此，AQP4-IgG+ NMOSD中的恶心和呕吐最好归因于最后区受累，而便秘或转运减慢应促使考虑脊髓/自主神经机制，并作为可检验的假说，即可能的肠道固有AQP4相关机制。
因此，肠道神经系统应被视为自身免疫性神经疾病中的共享神经免疫靶点，而不仅仅是非特异性自主神经症状的来源。值得注意的是，这些靶向自身免疫过程发生在由微生物群、屏障完整性和黏膜免疫信号塑造的相同解剖和免疫环境中。这种汇聚表明，驱动MS免疫启动的机制也可能影响肠道神经元素在自身免疫性神经疾病中对抗体或T细胞介导损伤的易感性。
**黏膜免疫**
*多发性硬化*
胃肠道代表人体最大的免疫储库，能够产生、成熟和穿梭许多可能参与MS病因的细胞成分。事实上，沿肠脑轴的免疫细胞运输是生理稳态的一部分，微生物组编程的肠道源性CD4+ T细胞填充脑的穹窿下器并通过IFN-γ信号参与行为调节。相反，在EAE等病理条件下，由微生物群维持的肠道Th17细胞在IL-23信号后能产生脑源性效应T细胞，将肠道免疫储库与CNS自身免疫联系起来。
研究表明，MS个体肠道中Th17细胞频率增加，这与疾病活动性和肠道微生物群改变相关。例如，脆弱拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）减少与Th17细胞水平升高相关。已知Th17细胞在肠道中扩增并从肠道迁移至CNS，在CNS中促进神经炎症。Th17细胞的致病性受微生物代谢物（尤其是SCFA）影响，而SCFA受膳食纤维摄入等饮食因素调节。这些发现强调了饮食和微生物群靶向疗法在MS中影响黏膜免疫平衡的潜力。在临床恶化的MS个体中，循环黏膜相关恒定T（mucosal-associated invariant T, MAIT）细胞与复发表现的MS受试者相比发生改变，进一步提示肠道免疫失调参与疾病各阶段。除Th17细胞外，肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）中的IgA+ B细胞有助于黏膜防御和耐受。实验和临床观察表明，IgA+浆细胞可通过塑造微生物抗原呈递和调节Th17应答来影响CNS自身免疫。循环MAIT细胞在MS中表现出数量和功能改变，包括IL-17产生减少和激活谱偏移，提示黏膜-系统免疫串扰破坏。肠道屏障影响因素，如微生物代谢物、SCFA和色氨酸衍生的芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）配体，进一步校准Tfh/Treg平衡并印迹肠道归巢特征，影响EAE及可能MS中的神经炎症。
在新诊断的MS中，肠道IgA包被细菌的比例降低，表明宿主-微生物界面失衡，可能改变下游免疫信号。此外，肠道微生物群特异性IgA+ B细胞在活动性MS中运输至CNS。MS的复发和进展表现可能在肠道-免疫特征上有所不同。复发型MS可能涉及与局灶性CNS病变和急性炎症活动相关的短暂Th17激增，而进展型MS与慢性肠道屏障功能障碍、黏液耗竭和ENS改变一致，这些特征维持低度炎症，可能通过尚未确定的机制影响疾病进展。综上，这些发现推动了对疾病阶段特异性黏膜免疫环境的更深入研究。这些黏膜免疫途径不仅可能塑造MS中CNS导向的自身免疫，还可能影响抗体介导疾病中ENS内的抗原呈递和免疫靶向。
必须承认围绕肠道在MS中作用的替代假说和模型。CNS驱动的自主神经和神经内分泌改变可改变运动、黏液分泌和屏障张力，可能模拟原发性肠道病理。认识到肠脑信号的双向性使因果推断复杂化，并强调需要纵向、多模式研究来阐明肠道屏障—ENS—黏膜免疫调节MS病理的机制作用。
*自身免疫神经病学*
来自人类研究的当前证据表明，肠道最常通过支持体液自身免疫的抗原性启动，或通过抗体对神经元素的作用来促进自身免疫性神经疾病，而非通过类似于MS中描述的优势肠道T细胞效应程序。在AQP4+NMOSD中，AQP4特异性T细胞与产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）转运蛋白中的同源肽发生交叉反应，粪便研究显示产气荚膜梭菌过度丰富，支持黏膜抗原为AQP4-IgG产生提供T细胞帮助和生发中心线索的模型。其他队列报告链球菌和梭菌属（Clostridium bolteae）富集，其肽段与AQP4相似并与免疫基因表达相关，这提出微生物分子模拟可能在AQP4+NMOSD的肠道抗原启动中起作用。在NMDARE中，以复发型NMDARE患者链球菌升高和急性期梭杆菌属（Fusobacterium）升高为特征的生态失调特征，推测性地提出了抗链球菌抗体可能通过模拟与NMDAR交叉反应的可能性，尽管这在另一项研究中未得到证实。尽管在CASPR2和LGI1抗体疾病中识别出特定微生物组特征，但当前证据并未确定分子模拟是其发病机制中的机制。
尽管有合理证据表明ENS参与与免疫系统的双向、抗原特异性相互作用，但这些关系的机制基础仍未完全明确。在抗体介导和副肿瘤性神经疾病中，ENS可作为免疫损伤的靶点，而在MS和特定抗体介导疾病中，肠壁也可能提供免疫启动位点。然而，耐受性丧失的水平仍不确定：骨髓、肠道相关淋巴组织、引流淋巴结、系统性B和T细胞区室、肿瘤相关免疫微环境或肠道神经元和胶质细胞的局部抗原呈递均可能参与。未来的机制研究应整合黏膜免疫谱分析、肠道神经元和胶质生物学、抗原特异性B和T细胞分析以及纵向神经结局。关键的是，在肠壁恢复免疫耐受是否能改变CNS炎症、复发生物学或神经退行性变仍未知，这代表了自身免疫神经病学转化研究的重大机遇。
**肠道中的病毒性自身免疫起源**
尽管上述疾病中自身免疫驱动的肠道功能障碍显而易见，但这些自身免疫疾病的分子机制是多样的。然而，多种自身免疫疾病已出现共同的风险因素。在MS中，EB病毒（Epstein–Barr virus, EBV）感染被认为是疾病发展所必需但非充分的条件。EBV可能通过几种非互斥机制促进MS，包括在遗传易感个体中感染和激活B细胞、EBV感染B细胞改变抗原加工和呈递，以及涉及EBV反应性B和T细胞应答的分子模拟。
分子模拟在MS病因中尤其受到关注。EBV转录因子核抗原1（EBNA1）与CNS中众多自身抗原表位具有序列同源性，且针对EBNA1产生的抗体可与星形胶质细胞和少突胶质细胞上的宿主蛋白（包括胶质细胞黏附分子GlialCAM）结合。此外，自身反应性T细胞响应与各种病毒和细菌蛋白（包括PLP-1区域）具有序列同源性的髓鞘蛋白成分。支持分子模拟作用的是，Thomas等人证明ANO2特异性CD4+ T细胞在MS患者中显著更频繁，且在小鼠模型中用ANO2或EBNA1免疫引发交叉反应性应答并加重EAE。此外，单细胞TCR分析识别出55个仅在EBNA1和ANO2刺激之间共享的扩增克隆型，以及43个同时响应EBNA1、ANO2和CRYAB的三重交叉反应克隆型，表明模拟与自身反应性T细胞扩增并行运作，但不能完全解释。
抗B细胞疗法的出现证实了B细胞参与MS，且B细胞上的潜伏EBV感染可能影响疾病病程。补充T细胞模拟图景，Wang等人表明EBV驱动的B细胞转录重编程改变抗原加工，使得髓鞘碱性蛋白肽段在高度炎症的MS脑组织中EBV感染B细胞的MS相关HLA-DR15分子上自然呈递。综上，这些数据表明分子模拟和外周免疫细胞的直接自身抗原表达可能共同启动和维持自身免疫应答。然而，这两种解释均未解决全球EBV感染与MS发病率这一悖论。绝大多数关于MS和EBV关联的遗传和免疫调节研究集中于B细胞，这一领域虽然富有成果，但显然未提供MS和EBV的全部故事。该领域的未来研究应聚焦于解决EBV与MS发病率的悖论。
肠道神经科学领域一个有趣但尚未解释的发现是，肠道胶质细胞表达众多经典的髓鞘蛋白，而它们并非髓鞘形成胶质细胞。这种髓鞘蛋白在非髓鞘化ENS中存在的意义在很大程度上未知，但具有调节免疫编程的巨大潜力。肠道胶质细胞可摄取多种类型的病毒，并可呈递病毒肽段，可能导致T细胞靶向的自身免疫。这提出了一种可能性，即肠道内病毒介导的免疫启动不仅可能促进CNS自身免疫，还可能促进针对肠道神经元素的抗原特异性靶向。然而，尽管EBNA1–GlialCAM交叉反应的证据有力，但肠道胶质细胞作为EBV或其他病毒储库的主张仍是推测性的。
概念上，EBV相关分子模拟通过GALT和ENS界面与肠壁交汇，这些领域与上述自身免疫介导疾病高度相关。肠道胶质细胞表达PLP-1和MHC/HLA分子，在靠近黏膜B和T细胞处提供抗原呈递潜力。EBV感染的记忆B细胞运输至GALT并与局部微生物线索相互作用，肠道胶质细胞也可能被EBV感染。这一假说因最近关于肠道胶质细胞在MS进展中作用的证据以及肠道胶质细胞上EBV受体CD21的存在而变得更具吸引力。尽管EBV在肠道中的存在尚未被广泛研究，但一些证据表明EBV存在于炎症性肠病受试者的炎症肠道黏膜中，以及难治性乳糜泻受试者的胃黏膜中。未来的研究应测试EBV在ENS中的嗜性，定义炎症和感染条件下的抗原呈递能力，并评估肠道驻留EBV相互作用是否能启动自身反应性T细胞。
**结论**
肠壁正成为神经免疫学中的关键界面，原因是屏障完整性受损、ENS改变和黏膜免疫失调。证据表明，处于症状性进展期MS的受试者存在黏液、上皮屏障功能障碍和肠道胶质细胞扩增。理解这些相互作用为新的基于肠道的干预和基于耐受化的方法来阻止进展提供了机会。
在自身免疫神经病学中，肠道或自主神经节可作为ENS靶向自身免疫的底物，例如与gAChR抗体和ANNA-1（Hu）自身免疫相关的自身免疫性胃肠道运动障碍，以及更可变地在DPPX、CRMP5、amphiphysin、GFAP和septin抗体相关疾病中。此外，AQP4+NMOSD患者肠道中存在的与AQP4具有肽相似性的细菌，提出了微生物分子模拟是否可能在AQP4+NMOSD的自身抗原启动中起作用的问题，但需要更大的机制研究来探索这种可能性。
尽管取得这些进展，各自身免疫性神经疾病之间的机制证据基础仍不均衡。与MS（其中肠壁研究日益整合屏障功能、黏液生物学、黏膜免疫编程和肠道胶质改变）相比，抗体介导神经疾病中的机制研究仍然稀少。在大多数抗体定义的综合征中，仍不清楚肠壁受累是初始抗原特异性耐受性丧失的部位、系统性自身免疫的放大器、抗体或T细胞介导损伤的直接靶点，还是CNS/自主神经功能障碍的继发性后果。定义耐受性丧失的位置——是在骨髓、肠道相关淋巴组织、引流淋巴结、系统性免疫区室、肿瘤相关免疫微环境，还是通过肠道神经元和胶质细胞的局部抗原呈递——至关重要。同样重要的是，在肠壁恢复耐受性或屏障完整性是否能改变CNS炎症、复发风险或神经退行性变仍未知。抗原限制性耐受性丧失代表了开发自身抗原特异性干预的机会。抗原特异性治疗策略具有前景，因为它们旨在选择性地重建对致病自身抗原的免疫耐受，且已显示出强大潜力，口服抗原特异性耐受化方法已导致美国食品药品监督管理局（FDA）批准多种过敏和哮喘疗法。
靶向肠壁生理，通过恢复屏障功能、调节黏膜免疫、恢复抗原耐受或中断ENS定向免疫损伤，代表了跨神经免疫疾病治疗开发的一个有前景且先前被低估的途径。
