《Journal of the Formosan Medical Association》：The third-year results of denosumab sequential therapy trial: An extension of a randomized clinical trial
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### 专业术语翻译摘要
**背景/目的**：狄诺塞麦（Denosumab）可有效提高骨质疏松患者的骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）并降低骨折风险。停用狄诺塞麦与骨量快速丢失及骨折风险增加相关。唑来膦酸（Zoledronate
### 专业术语翻译摘要
**背景/目的**：狄诺塞麦（Denosumab）可有效提高骨质疏松患者的骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）并降低骨折风险。停用狄诺塞麦与骨量快速丢失及骨折风险增加相关。唑来膦酸（Zoledronate）被提议作为序贯疗法以减轻该效应。研究人员评估了狄诺塞麦与唑来膦酸交替给药方案在三年内对骨矿物质密度（BMD）和骨转换标志物（bone turnover markers, BTMs）的影响。
**方法**：这项多中心、开放标签随机对照试验的一年延伸研究纳入了已接受每半年一次狄诺塞麦治疗至少两年但不足三年的绝经后女性和年龄≥50岁的男性。在原始试验中，参与者被分配至对照组（接受狄诺塞麦治疗两年）或干预组（第一年接受唑来膦酸，第二年换回狄诺塞麦）。在本延伸研究中，两组在第三年均接受狄诺塞麦治疗。
**结果**：在第36个月时，延伸期间两组间的骨矿物质密度（BMD）变化无统计学显著差异。然而，干预组表现出更低的骨转换标志物（BTMs）水平（CTX和P1NP），表明骨吸收活性降低。两组间的骨折发生率无显著差异。
**结论**：这些研究结果表明，狄诺塞麦与唑来膦酸交替给药方案可能是一种可行的骨质疏松管理策略，可有效减轻反弹效应，同时维持骨矿物质密度（BMD）获益。干预组骨转换标志物（BTMs）降低所观察到的获益凸显了唑来膦酸的长期治疗效果。需要进一步研究以确认这些结果，并确定该方法的长期安全性和成本效益。
**试验注册**：ClinicalTrials.gov NCT03868033；注册日期：2019年3月7日。
### 论文解读文章
**研究背景与问题**
骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的慢性代谢性骨病，其最严重的后果是脆性骨折的发生，严重影响患者的生活质量并增加医疗负担。狄诺塞麦（Denosumab）作为一种靶向核因子κB受体激活因子配体（receptor activator of nuclear factor κ-B ligand, RANKL）的单克隆抗体，通过抑制破骨细胞的增殖、分化和存活来发挥强效的抗骨吸收作用。长期使用狄诺塞麦（最长可达十年）已被证实能够持续提升骨矿物质密度（bone mineral density, BMD）并降低骨折风险，且不良事件谱可控，因此成为骨质疏松症的重要治疗选择。
然而，与其他慢性病的长期管理类似，狄诺塞麦的持续用药依从性是治疗成功的关键。一旦突然停用狄诺塞麦，患者会出现骨转换的反弹式升高，导致骨量快速丢失，并在停药后一年内椎体骨折风险显著增加。既往报告显示，反弹相关性椎体骨折的风险可影响高达10%的患者。因此，如何在停用狄诺塞麦后有效衔接其他抗骨质疏松药物（anti-osteoporotic medications, AOMs），以减轻这种反弹效应，成为临床实践中亟待解决的问题。
与狄诺塞麦作用可逆的特点不同，双膦酸盐类药物唑来膦酸（Zoledronate）在停药后仍能维持较长的药理作用，其治疗效果可持续一年甚至数年。因此，唑来膦酸被考虑作为狄诺塞麦停药后的潜在序贯治疗方案。已有研究对此进行了探索，但结果并不一致：部分研究认为停用狄诺塞麦后给予单次唑来膦酸输注可帮助维持已获得的骨量；而另一些研究则提示，单次唑来膦酸可能不足以预防长期使用狄诺塞麦患者的骨重塑反弹和BMD丢失。
为系统回答上述问题，研究团队此前开展了一项为期两年、四臂、随机对照试验（Denosumab Sequential Therapy 1, DST 1；NCT03868033）。在该试验中，入组患者均为至少连续接受过四次狄诺塞麦注射的骨质疏松患者。对照组继续接受狄诺塞麦治疗两年；其中一个干预组（组2）在第一年接受单次唑来膦酸注射，第二年恢复狄诺塞麦治疗。此前的结果显示，与对照组相比，干预组在第一年BMD下降，但在研究结束时腰椎BMD更高，研究团队将其概括为“追赶效应”（catch-up effect）。鉴于这一现象提示序贯治疗可能带来更大的骨量获益，研究团队将观察期延长一年，即在第三年两组均恢复狄诺塞麦治疗，以评估追赶效应的可持续性和潜在长期获益，并探索其可能的机制。
**研究设计与技术方法**
本延伸研究是一项多中心、开放标签、平行组随机对照试验的第三年随访部分，于2019年4月至2023年6月在台湾开展。研究对象为已完成DST 1试验的对照组（组1，连续两年接受狄诺塞麦）和干预组（组2，第一年唑来膦酸、第二年狄诺塞麦）中的部分参与者，共26例（干预组12例、对照组14例），均为绝经后女性，年龄、体重指数（BMI）、骨折史、狄诺塞麦治疗持续时间（均为2.0年）、基线BMD（T值）及骨转换标志物（BTMs）水平在两组间具有可比性。延伸期间，两组患者均接受每半年一次的狄诺塞麦注射，共两次，并接受定期的骨转换标志物检测和每年一次的BMD测量。主要结局指标为入组后36个月时腰椎BMD（LS-BMD）较基线的百分比变化；次要结局包括全髋（TH-BMD）、股骨颈（FN-BMD）BMD变化、BTMs（Ⅰ型胶原C末端交联肽，C-terminal telopeptide, CTX；Ⅰ型前胶原N端前肽，procollagen type I N-terminal propeptide, P1NP）变化、骨折发生率和不良事件。因样本量较小且数据呈非正态分布，组间比较采用Mann–Whitney U检验，显著性水平设为0.05。
**研究结果**
*BMD的变化*
干预组在12个月时LS-BMD较基线变化为0.46%（95% CI，?2.51至3.42），24个月时升至3.70%（95% CI，0.08至7.33）；对照组则从12个月的1.68%（95% CI，?0.67至4.04）升至24个月的2.71%（95% CI，0.20至5.22）。至36个月时，两组LS-BMD增幅相似：干预组4.66%（95% CI，1.45至7.87），对照组4.46%（95% CI，2.05至6.86），差异无统计学意义（p=0.91）。TH-BMD和FN-BMD也呈现类似趋势：对照组在36个月时稳步增加，而干预组在24个月时快速增加（TH-BMD 2.37%、FN-BMD 2.28%），此后趋于平缓或稳定（36个月时TH-BMD 2.19%、FN-BMD 3.14%）。两组中超过最小显著变化（least significant change, LSC）的骨量丢失病例数均极少（对照组腰椎0例，全髋1例，股骨颈1例；干预组腰椎0例，全髋0例，股骨颈1例）。这些结果表明，在第三年延伸期内，两组间的BMD变化无显著差异，干预组在第二年出现的追赶效应并未持续放大，而是在第三年趋于平台期。
*BTM的变化*
对照组CTX水平总体呈上升趋势，而干预组表现为维持或下降趋势。至36个月时，对照组CTX较基线升高0.10 μg/L（95% CI，0.02至0.18 μg/L），干预组则下降?0.02 μg/L（95% CI，?0.08至0.04 μg/L），组间差异具有统计学意义（p=0.02）。P1NP方面，对照组在6个月时降至最低点后持续上升，干预组在12个月时达到峰值，18个月后急剧下降并保持稳定；36个月时对照组P1NP升高1.36 μg/L，干预组降低?2.90 μg/L，但组间差异未达到统计学显著性（p=0.41）。此外，研究期间共有3例临床椎体骨折发生，均在对照组；非椎体骨折共有3例（对照组2例、干预组1例）。这些结果提示，交替治疗方案在第三年结束时表现出更低的骨吸收活性，反映了唑来膦酸延长的抗骨吸收作用。
**讨论与结论**
研究团队在讨论部分指出，此前观察到的追赶效应可能涉及两种潜在机制：一是停用狄诺塞麦后RANKL清除环境下破骨细胞对狄诺塞麦的敏感性增强；二是前行唑来膦酸治疗与狄诺塞麦再引入之间产生的累积性抗吸收效应。本延伸研究的设计——在单次唑来膦酸输注后再增加一年的狄诺塞麦治疗——为区分这两种机制提供了机会：如果第三年BMD继续显著增长，则支持破骨细胞敏化假说；如果骨量增长迅速但随后趋于平台，则更支持累积性抗吸收效应。实际结果显示，干预组第三年腰椎BMD仅增加约1%，明显低于第二年再引入狄诺塞麦时的增幅，这种衰减趋势更符合平台期骨骼反应，而非短暂的“重置”效应。尽管不能完全排除残留的敏化反应，但该机制不太可能是追赶效应的主要驱动因素。此外，干预组CTX和P1NP水平更低，表明交替方案能更有效地抑制破骨细胞活性，并且唑来膦酸的作用具有长期持续性。研究团队也承认，由于血清RANKL浓度未在本研究中前瞻性测量，无法直接验证关于停用狄诺塞麦后RANKL蓄积与反弹效应的假设，未来研究应纳入RANKL作为替代标志物。
研究结论部分指出：研究结果表明，狄诺塞麦与唑来膦酸的交替治疗方案可能是长期接受狄诺塞麦治疗患者的一种有前景的管理策略。尽管在延伸期间两组BMD结局未观察到统计学显著差异，但干预组维持了骨量并表现出更低的骨转换标志物水平。鉴于本延伸研究样本量有限且具有探索性质，需要更大规模的前瞻性试验来确认这一策略的长期疗效、安全性和成本效益。
**研究意义**
本研究是首个以2:1时间比（狄诺塞麦两年、唑来膦酸一年）交替使用狄诺塞麦和唑来膦酸并评估其临床疗效的试验。其结果表明，在狄诺塞麦治疗期间引入一年的唑来膦酸“间歇期”，并不会损害骨密度获益，还可能带来更持久的骨转换抑制，为处理狄诺塞麦停药后的反弹效应提供了一种可能更安全的临床选择。
