DEHP暴露与女性生殖健康：人群生物监测与机制毒理学证据的系统性对齐与整合评价

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Environmental exposure to DEHP and female reproductive health: aligning human biomonitoring and mechanistic toxicology

　　

环境暴露于邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）与女性生殖健康：人群生物监测与机制毒理学的对齐 人群生物监测与机制毒理学需要暴露信息的对齐。卵巢储备，尤其是窦卵泡计数（AFC），展现出最一致的人群证据。辅助生殖技术（ART）相关结局具有提示性，但对增塑剂混合物敏感。高剂量模型主要支持机制发现而非人群风险评估。生物标志物、暴露窗口与结局指标的对齐可增强DEHP特异性推断的强度。

论文解读

一、研究背景与问题

DEHP是全球使用最广泛的聚氯乙烯增塑剂之一，通过饮食、室内灰尘、吸入、皮肤接触、个人护理产品、食品接触材料及医疗材料等多种途径造成普遍的人体暴露。DEHP进入体内后迅速水解为单(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯（MEHP），并进一步氧化为MEHHP、MEOHP和MECPP等次级代谢产物，这些代谢产物通常在尿液中作为内暴露生物标志物被检测。女性生殖功能依赖于内分泌、卵巢、子宫内膜、胎盘和胚胎过程的协调运作，任一环节的干扰都可能影响卵泡生长、类固醇激素合成、排卵、卵母细胞能力、着床、妊娠维持及子代发育。

该领域长期存在的一个核心问题是：人群流行病学发现、动物证据和体外机制研究往往被并排讨论，却缺乏一个明确的框架来评判证据强度。这模糊了关联与因果、环境相关暴露与高剂量实验暴露、特定结局证据与广泛生殖损害主张之间的重要区别。此外，DEHP很少单独存在，女性同时暴露于其他邻苯二甲酸酯、替代增塑剂、双酚类、对羟基苯甲酸酯、全氟和多氟烷基物质等多种内分泌干扰化学物，使得DEHP特异性推断面临混合物归因的挑战。因此，需要一项系统性整合评价，明确人群暴露生物标志物、生物学基质、易感窗口、实验条件与生殖结局之间在哪些方面对齐、在哪些方面仍存在转化不确定性。

二、研究设计与方法

研究人员采用结构化证据映射框架开展这项批判性整合评价，而非系统性综述或定量荟萃分析。文献来源涵盖截至2026年6月10日的生物医学、毒理学和环境健康文献，检索词组合了DEHP及其代谢产物术语与女性生殖结局术语。最终纳入70篇文献，包括24项人群原始研究、16项实验机制研究、19项证据综合、6项暴露评估来源、4项混合物方法或统计来源及1项人群/细胞模型联合研究。

证据按暴露构建、生物学基质、采样窗口、人群或模型、生殖结局、效应方向、主要局限性和证据角色进行组织。研究层面局限性以方法学可解释性而非正式偏倚风险评估工具进行评判，涵盖暴露评估、时间性、结局有效性、混杂控制和DEHP特异性五个透明维度。证据标签在结局层面而非单项研究层面赋值，并采用机制三角验证检验人群关联的生物学合理性和可转化性。实验暴露相关性采用比较性解释，将人群生物监测数据作为分布锚点，而非假设给药剂量、体外浓度与人群尿液生物标志物浓度之间存在等价性。

三、主要研究结果

卵巢储备：在寻求不孕症治疗的女性中，较高的尿液DEHP代谢产物浓度与较低的窦卵泡计数（AFC）相关，包括使用DEHP代谢产物摩尔总和及MEHP、MEHHP、MEOHP和MECPP等单个代谢产物的分析。该关联具有生物学合理性，因为实验模型显示DEHP或MEHP暴露后出现卵泡生长受损、颗粒细胞功能改变和氧化应激增加。但多数研究基于不孕症诊疗人群而非未选择的育龄女性，AFC与AMH并非总是一致响应，因此最稳妥的当前解释是DEHP代谢产物暴露与卵巢储备标志物降低之间存在提示性至中等程度的关联。

ART与IVF结局：多项研究报告尿液DEHP代谢产物与卵巢反应或IVF成功指标呈负相关，包括卵母细胞产量、成熟卵母细胞数量、临床妊娠和活产。这些发现与DEHP或MEHP可损害卵母细胞成熟、线粒体功能和氧化平衡的实验证据一致。然而，2024-2025年的部分ART研究强调邻苯二甲酸酯混合物、替代增塑剂或非DEHP化合物的代谢产物，重复测量设计提示卵巢刺激可能是增塑剂暴露的敏感窗口。因此，不良ART发现仅在研究测量了DEHP代谢产物并报告DEHP特异性估计时才被解释为DEHP特异性。

生殖激素：DEHP代谢产物与雌二醇、孕酮、FSH等生殖激素改变相关，与实验证据显示的类固醇生成酶破坏、芳香化酶表达改变和PPAR介导信号变化一致。但激素浓度随月经周期相位、年龄、卵巢刺激方案、妊娠状态和临床人群而变化，因此激素发现被作为机制支持而非单一临床结局。

妊娠丢失、早产与胎儿生长：人群研究评估了DEHP或更广泛的邻苯二甲酸酯暴露与妊娠丢失、复发性自然流产、胎龄、出生体重和胎儿生长受限的关系。系统评价、荟萃分析和汇总队列支持对早产及相关不良分娩结局的担忧，但估计值因代谢产物和暴露窗口而异。证据分为三个层次：邻苯二甲酸酯作为更广泛类别对不良出生结局有实质性流行病学支持；DEHP代谢产物促成这一担忧但未必是最强预测因子；实验研究通过胎盘功能障碍、甲状腺激素受体信号改变、氧化应激和炎症通路提供合理机制。

PCOS：人群研究结果混杂，部分研究报告与代谢或内分泌特征的关联，其他研究显示无效或难以解释的差异。机制研究提示可能通过下丘脑-垂体-卵巢轴破坏、类固醇生成、葡萄糖和脂质代谢、氧化应激、自噬、炎症性细胞死亡通路和卵泡发育表观遗传调控产生联系。主要局限在于方向性——PCOS本身与代谢改变、生活方式模式、药物使用和生育治疗寻求相关，均可能影响暴露或生物标志物解释。

子宫内膜异位症：部分研究报告子宫内膜异位症女性的DEHP相关指标或特定邻苯二甲酸酯生物标志物较高，但各队列间结果不一致。综述和荟萃分析将这些发现置于更广泛但仍异质的内分泌干扰物文献中。

子宫肌瘤：相关研究证据有限且不一致，多数为横断面或病例对照设计，反向因果、选择偏倚和残余混杂难以排除。

四、讨论与结论

该评价的核心贡献在于建立了跨证据流的暴露解释规则：更高置信度的解释需要DEHP特异性代谢产物或摩尔总和、生物学定时采样、相关基质和混合物感知敏感性分析。人群生物监测值、体外浓度和动物给药剂量不能跨基质、代谢、暴露持续时间或组织剂量直接互换，应先将证据分类为环境相关、边界相关或高剂量机制证据，再进行人群风险推断。混合物和替代增塑剂研究不能用于升级DEHP特异性结局证据，除非DEHP特异性代谢产物或摩尔总和被单独报告。

研究结论指出：当前证据在卵巢储备方面最为连贯，尤其是窦卵泡计数（AFC）；ART相关卵母细胞和胚胎结局具有提示性且得到生物学支持；妊娠和胎儿生长证据强烈依赖于暴露时间；PCOS、子宫内膜异位症和子宫肌瘤的证据仍处于新兴阶段且因果未决。人群研究可支持DEHP代谢产物与生殖结局之间的关联，而因果性需要与时间适当的暴露评估和机制连贯的实验证据相汇聚。该框架有助于防止混合物或替代增塑剂发现被不适当地归因于DEHP，同时明确了哪些证据流足以支持关注、哪些转化仍受暴露错分、残余混杂、混合物归因或高实验剂量限制。