《Pathology - Research and Practice》：Dysregulated autophagy in osteoarthritis: Mechanisms, regulation by non-coding RNAs, and therapeutic implications
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摘要骨关节炎（OA）是一种由炎症、细胞死亡和代谢变化驱动的退行性疾病。自噬是一种细胞回收过程，在OA中发挥关键的双重作用。它通过清除受损部分来保护软骨；然而，过度的自噬会诱导软骨细胞损伤。本文探讨了OA中自噬失调的方式，并重点介绍了几个主要领域，包括非编码RNA（miRNAs
摘要
骨关节炎（OA）是一种由炎症、细胞死亡和代谢变化驱动的退行性疾病。自噬是一种细胞回收过程，在OA中发挥关键的双重作用。它通过清除受损部分来保护软骨；然而，过度的自噬会诱导软骨细胞损伤。本文探讨了OA中自噬失调的方式，并重点介绍了几个主要领域，包括非编码RNA（miRNAs、lncRNAs、circRNAs）对自噬的调控，以及自噬与细胞死亡通路（如细胞凋亡、焦亡、铁死亡和坏死性凋亡）之间的复杂相互作用。此外，还评估了靶向自噬的天然化合物和药物的治疗潜力。值得注意的是，文章讨论了自噬的保护作用与有害作用，这取决于疾病阶段和应激强度。文章还强调了实际局限性，包括植物化学成分的口服生物利用度差以及纳米递送系统的需求。最后，本文提出了未来的研究方向，如探索自噬-铁死亡之间的串扰。
引言
骨关节炎（OA）是一种常见的关节炎类型，患病率较高[1]。OA的发病率随年龄增长而增加，在65岁以上的年龄组中更为普遍[2]。全球超过7%的人口受OA影响[3]，由于肥胖和生活方式的影响，许多OA病例现在在较年轻的年龄段被诊断[4]。OA被认为是一种复杂的病理事件，涉及从软骨到骨骼、韧带、半月板和滑膜等多种组织[5]。虽然机械损伤、代谢因素和遗传易感性都会导致OA[6]、[7]、[8]，但低级别滑膜炎症参与了OA引起的疼痛进展[9]。这种退行性疾病可以累及整个关节[10]，并导致多种异常，包括局灶性软骨丢失、骨质增生、滑膜囊增厚以及韧带和周围肌肉结构的变化[11]、[12]、[13]。此外，OA与糖尿病和心血管疾病等代谢性疾病并发，这些疾病会加剧OA的进展[14]。患者会经历工作效率和生活质量的下降，同时给医疗系统带来巨大的经济负担。目前的疗法（在关节置换之前）包括关节内注射皮质类固醇或透明质酸以减轻疾病症状并减缓疾病进展[15]。
自噬是一种细胞内降解途径，可清除受损细胞器、错误折叠的蛋白质和毒性聚集体，从而回收营养物质并保护细胞免受各种应激。它在OA中发挥着关键的且依赖于背景的作用[16]。一方面，基线和诱导性自噬作为一种促生存机制，保护软骨细胞免受氧化应激、炎症和细胞凋亡的影响，从而延缓软骨退变[17]。另一方面，过度或失调的自噬可以通过加剧软骨细胞肥大和细胞死亡来加重OA[18]。这种双重性使得自噬成为OA中一个引人入胜却又极具挑战性的治疗靶点。尽管取得了重大进展，但我们对OA中自噬调控的理解仍不完整，存在几个关键空白。
最新统计数据表明OA发病率正在增加，鉴于慢性病和代谢性疾病的患病率上升，这是可以预见的。本文讨论了自噬调控的最新进展及其在OA中的功能，以及自噬在加剧/缓解OA中的角色。此外，还描述了非编码RNA对自噬的调控和治疗化合物的作用。最后，评估了自噬与细胞死亡机制和细胞器之间的相互作用，特别是细胞凋亡和铁死亡。
章节摘要
自噬机制
自噬可以负责细胞的吞噬作用和消化，这通过巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）发生[19]。本综述的重点是巨自噬，在本文其余部分被称为自噬。在生理条件下可以观察到基础水平的自噬[20]。然而，自噬可以被代谢改变[21]、[22]、氧化损伤[23]、内质网应激[24]等所激活
骨关节炎研究的细胞系和动物模型
各种体外和体内模型被用来研究OA的分子机制，包括自噬的调控。使用原代软骨细胞或永生化细胞系的二维（2D）单层培养具有成本效益，并允许高通量筛选软骨保护剂[37]、[38]。然而，这些模型过度简化了原生的三维（3D）组织环境。3D培养系统，如基于支架、无支架和离体移植模型可以
软骨细胞中的自噬
软骨的稳态由软骨细胞调节[46]。衰老引起的生物学和细胞改变，包括衰老[47]、氧化损伤[48]、炎症[49]、[50]、自噬功能障碍[51]和线粒体功能障碍[52]，可导致软骨细胞功能障碍，从而易患OA。自噬的激活可以保护软骨细胞以减轻OA。在OA样本中已观察到自噬的抑制
非编码RNA：基础知识
约97%的RNA转录本，主要由非编码RNA（ncRNAs）组成，不翻译为蛋白质，仅约3%编码蛋白质[116]、[117]。ncRNAs在基因表达调控中起着至关重要的作用。这一类别包括结构性的ncRNAs，如核糖体RNA（rRNAs）和转运RNA（tRNAs），以及调控性的，如微小RNA和长非编码RNA（lncRNAs）。后者实体之所以重要，是因为它们影响众多细胞
线粒体自噬在骨关节炎调控中的作用
OA的发病机制与线粒体形态和功能密切相关[215]。自噬的一种选择性类型被称为线粒体自噬，它防止线粒体功能障碍的过度积累以防止软骨细胞死亡（来自小鼠）[216]。另一方面，越来越多的证据表明了姜黄素与疾病中线粒体自噬之间的关联[217]、[218]。由于OA发病机制受自噬调控[113]、[219]，这种选择性类型的自噬可能也
天然来源产品
鉴于自噬是OA发病机制的关键调节因子，研究集中在理解自噬的药理学调控上[229]。保护性自噬的激活可以改善OA，这类疗法未来可以转化为临床应用以治疗患者[229]。了解OA和其他疾病中自噬的调节因子后，应用保护性化合物可以调节这些通路和机制以减轻OA。纤连蛋白III型
结论与未来展望
环境因素和遗传失调可以参与OA发病机制。由于生物学的进步，理解生物学事件在OA发病机制调控中的功能是极其重要的。自噬是一种在生理和病理事件中具有多种功能的生物学机制。自噬的主要功能是通过消除错误折叠的蛋白质和功能失调的细胞器来维持细胞稳态。然而，
作者贡献
所有作者参与了初稿的撰写。L L编辑并审阅了稿件。所有作者批准了稿件的最终版本。
CRediT作者贡献声明
施文玲：撰写——初稿。刘伦：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。高华杰：撰写——初稿。刘亮：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。陆柳：撰写——初稿。王杰：撰写——初稿。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
刘亮|王杰|陆柳|施文玲|高华杰|刘伦
