基于证据的类风湿关节炎运动剂量目标：系统评价与贝叶斯剂量-反应网络Meta分析

《Seminars in Arthritis and Rheumatism》：Evidence-Informed Exercise Dose Targets for Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Bayesian Dose–Response Network Meta-Analysis

　　

## 摘要

**背景**
运动被强烈推荐作为类风湿关节炎（RA）整合管理的一部分。然而，大多数试验和传统的网络Meta分析仅比较宽泛的运动类别，未明确建模剂量，这可能掩盖非线性的剂量-反应关系，并限制结局特异性的解释。

**目的**
估计具有统计学支持的不同运动方式对成人RA患者疾病活动度、疼痛、身体功能和心肺适能的剂量范围，以及模型估计的最有利后效剂量。

**方法**
从建库至2025年6月16日检索了8个数据库，纳入评估持续至少4周的结构化运动干预的随机对照试验（RCT），对象为成人RA患者。使用2024年成人体力活动汇编将每周运动暴露标准化为代谢当量分钟/周（MET-min/week），作为五种运动方式——有氧运动（AE）、抗阻运动（RE）、有氧与抗阻联合运动（AE+RE）、中国传统运动（TCE）和瑜伽——运动量的实用替代指标。使用MBNMAdose包以二次函数估计DAS28、VAS疼痛、HAQ-DI和VO?max的剂量-反应关系。使用RoB 2评估偏倚风险，使用CINeMA评估证据置信度。方案已在PROSPERO注册（CRD420261418955）。

**结果**
共纳入45项RCT，包含95个干预组、3,232名参与者。拟合的剂量-反应关系频繁呈非线性或平台化，且具有统计学支持的效果因运动方式和结局而异。AE在750 MET-min/week时产生最大的VO?max增益（MD 4.75 mL·kg?1·min?1，95% CrI 3.39至6.11）。RE在820 MET-min/week时产生最大的疼痛减轻（VAS 0-100 mm：MD -14.03 mm，95% CrI -19.98至-8.68）和身体残疾改善（HAQ-DI：MD -0.26，95% CrI -0.47至-0.06）。TCE在500 MET-min/week时产生最大的疾病活动度降低（DAS28：MD -0.84，95% CrI -1.16至-0.50）。敏感性分析表明，VO?max的发现最为稳健，而排除高偏倚风险研究后，部分疾病活动度估计值发生了变化。Meta回归未发现年龄或干预时长的明确调节作用。各结局和比较的证据置信度从极低到中等不等。

**结论**
RA的运动管理可能从结局特异性和剂量知情的方法中获益，而非统一的每周目标。更大的模型估计运动剂量并未一致地与更大获益相关。鉴于证据置信度从极低到中等不等，且不良事件报告不一致，估计的剂量值应被视为基于模型的参考目标，而非明确的处方或安全阈值。

## 引言

类风湿关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎、全身性炎症和关节功能进行性丧失为特征[1,2]。其发病机制涉及异常免疫激活和持续性促炎细胞因子产生，这些因素导致关节损伤、疲劳、心血管代谢风险和生活质量受损[[2], [3], [4]]。尽管死亡率有所下降，预计到2050年，全球RA负担将达到3170万例，且残疾主要由带残疾生存年数驱动[[5], [6], [7]]。在此背景下，久坐行为在RA患者中高度普遍，可能加重长期心血管风险，凸显了有效促进身体活动的重要性[8]。

尽管药物治疗已改变了炎症控制和结构性关节保护，但其长期有效性受到异质性反应、不良效应、继发治疗失败以及无法完全恢复肌肉质量、心肺适能或身体功能的限制[3,9,10]。因此，运动疗法越来越多地被认可为RA综合管理的核心组成部分，而不仅仅是辅助性康复策略。2022年美国风湿病学会指南将持续参与运动确定为唯一获得RA强烈推荐意见的整合干预措施，而特定运动方式，包括有氧运动、抗阻运动、水中运动和身心运动，获得了条件性推荐[11]。这与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的推荐一致，后者支持将促进身体活动作为炎症性关节病患者标准护理的一部分，并强调减少久坐行为和促进长期依从性的重要性[12,13]。

RA中运动的生物学合理性得到机制证据的支持，尽管将特定运动剂量与RA中免疫调节直接联系的直接证据仍然有限。骨骼肌收缩诱导肌因子释放，包括肌肉来源的白介素-6，可能刺激抗炎介质并影响肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和C反应蛋白[[14], [15], [16]]。规律运动还可能通过调节性T细胞、Th1细胞和Th17细胞通路影响免疫稳态，而抗阻运动和多元成分运动可能通过AMPK和PGC-1α信号传导提供合成代谢和代谢刺激，从而有助于对抗肌肉消耗和身体功能退化[2,17]。这些通路为临床益处提供了生物学合理性，但未在本科分析中直接测试。

尽管有指南支持和生物学合理性，现有证据基础对于RA中精确运动剂量的指导仍然不足。运动试验通常对处方剂量的依据提供有限，且FITT成分——频率、强度、时间和类型——报告不完整，限制了可重复性和临床转化[18,19]。大多数以往的系统评价和网络Meta分析比较宽泛的运动类别，如有氧运动或抗阻训练，未将剂量作为定量维度进行建模[[18], [19], [20]]。对定量暴露进行分类可减少信息量并掩盖非线性关系[21,22]。因此，仅运动方式的分析并非设计用于确定有支持的剂量范围、模型依赖的转折点，或额外运动不再与更大获益相关联的节点。

为弥补这一方法学和临床差距，研究必须超越运动是否有益的问题，转而考察哪种运动类型、在何种剂量下与每个结局相关联。MET-min/week提供了一种常用替代指标来标准化报告的运动量[23]，但等效的MET-min/week值不应被假设为在不同运动方式中代表相同的生理负荷。贝叶斯基于模型的剂量-反应网络Meta分析可以将标准化剂量水平与结局联系起来，同时在连贯的分析框架内综合跨多种运动类型的直接和间接证据[24]。相关方法已应用于卒中后平衡恢复、心力衰竭中左心室射血分数和生活质量、乳腺癌幸存者疼痛以及超重或肥胖成人内脏脂肪减少[[25], [26], [27], [28], [29]]。

因此，我们进行了系统评价和贝叶斯剂量-反应网络Meta分析，评估结构化运动干预对成人RA患者疾病活动度、疼痛、身体功能和心肺适能的影响。本研究旨在估计具有统计学支持的剂量范围，以及模型估计的标准化剂量水平下与DAS28、VAS疼痛、HAQ-DI和VO?max最有利后效相关联的剂量。免疫学和炎症通路，包括Treg/Th17平衡、白介素-6和肿瘤坏死因子-α，被视为生物学背景而非分析中测试的机制结局。

## 方案部分摘要

**方案与注册**
本评价方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD420261418955）。本评价按照系统评价和Meta分析网络Meta分析扩展报告规范（PRISMA-NMA）指南进行和报告[30]（附录1）。

**检索策略与研究选择**
从建库至……系统检索了8个电子数据库——PubMed、Embase、Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL）、Scopus、Web of Science、CINAHL、CNKI和万方数据。

**研究选择**
共通过数据库检索识别13,864条记录，未从其他来源检索到额外记录（图1）。去除6,126条重复记录后，对7,738条记录进行标题和摘要筛选；在此阶段排除了7,543条。剩余195份报告进行全文评估，其中150份被排除，原因包括：非随机对照试验（n=42）、纳入不合格人群（n=21）、评估不合格或非结构化运动……

**主要发现**
本评价将运动方式和标准化每周剂量与四个临床相关的RA结局联系起来。有氧运动显示出与VO?max最清晰的关联，抗阻运动与疼痛和HAQ-DI相关联，TCE或瑜伽与DAS28相关联，尽管身心运动的估计值由较少的干预组支持。拟合曲线经常呈非线性或平台化，但其形状也反映了可用的剂量分布、标准化假设和模型选择。而非……

**结论**
本贝叶斯剂量-反应网络Meta分析表明，运动与RA结局之间的关联因运动方式、剂量和治疗目标而异。有氧运动对心肺适能具有最清晰的支持，抗阻运动对疼痛和身体残疾具有支持，TCE或瑜伽对疾病活动度具有支持，尽管身心运动的证据相对稀少。由于曲线形状和转折点取决于可用数据和拟合模型，且置信度从极低到……不等。

**作者贡献**
RH和NX构思并设计了本研究。RH起草了手稿并进行了统计分析。RH、HL和WL进行了文献检索和研究选择。RH、TW和IT进行了数据提取和偏倚风险评估。HL、WL、TW、IT和VC参与数据解释并对手稿进行批判性修改。VC和NX提供了方法学和临床指导。NX监督本研究，对手稿进行批判性修改，并给予最终批准。所有作者……

**资金**
本研究未获得公共、商业或非营利部门任何资金机构的专门资助。

**伦理批准**
本研究为系统评价和Meta分析，基于已发表的数据，未涉及收集新的人类参与者原始数据，因此不需要伦理批准。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本论文报告的工作。

**致谢**
作者感谢本Meta分析所纳入的所有原始研究的参与者和研究者对其宝贵贡献。我们感谢各自机构在整个研究过程中提供的学术支持。

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