炎症性肠病与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的机制性相互作用

《Sleep Medicine Reviews》：Mechanistic Interactions Between Inflammatory Bowel Disease and Obstructive Sleep Apnea

　　

摘要

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），越来越多地被证实与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）相关。近期队列研究和荟萃分析将IBD确认为OSA的独立危险因素，支持对IBD患者进行OSA筛查及管理可改变的危险因素。然而，这些关联主要来自观察性研究，几乎没有确证性机制研究。此外，OSA与IBD关联的现有临床和实验证据高度异质，且来源于多学科领域，提示这种关联可能反映了多种共享的生物学机制，而非简单的疾病共存。IBD相关的炎症、上皮屏障功能障碍、免疫失调、肠道菌群失调以及OSA相关的间歇性低氧、氧化应激、免疫激活、肠道屏障功能障碍和肠道菌群失调，似乎构成了建立肠道与呼吸病理生理之间自我强化循环的关键互惠过程。本理论综述综合了临床、实验和机制研究的多学科异质证据，提出了肠道屏障-微生物-免疫-低氧（GBMIH）假说生成框架。这一假说生成的系统理论强调肠道屏障破坏、菌群失调、免疫激活和间歇性低氧为相互关联的生物学节点，可能介导这种双向关系，并为未来生物标志物和治疗策略的开发提供方向。

引言

炎症性肠病（IBD），如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是胃肠道的慢性、复发-缓解性炎症性疾病。IBD可在具有遗传易感性的个体暴露于环境触发因素后发生，且在全球范围内的患病率显著增加1。历史上，IBD被认为是由针对非特异性抗原（包括肠道微生物和饮食成分）的异常免疫反应引起的自身免疫性疾病，这种反应可触发黏膜炎症并损伤肠道上皮衬里2。环境因素，如饮食、生活方式和肠道微生物组成，也可能促进疾病的发生和发展3。IBD的慢性炎症会破坏正常的肠道功能，导致腹泻、腹痛和直肠出血等症状。IBD相关症状可能引起睡眠中断，导致睡眠质量差和睡眠量减少。近期一项荟萃分析报告显示，IBD患者中56%存在不满意睡眠4。事实上，IBD患者比健康对照者更易出现睡眠不佳，活动期IBD患者比非活动期患者更易出现睡眠不佳，非活动期IBD患者比对照者更易出现睡眠不佳。焦虑和抑郁等精神健康状况在IBD患者中相当常见，且与IBD中的睡眠不良相关4。尽管IBD相关的上气道梗阻较为罕见，但一项大型多网络美国研究发现IBD与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）独立相关5。这一发现得到了先前在英国人群中使用在线筛查问卷的研究进一步支持5。

OSA是一种常见的睡眠障碍，其特征是睡眠期间上气道可塌陷性增加，导致气流完全或部分减少的反复发作。OSA患者在睡眠期间会出现多种症状（鼾声、喘鸣、呼吸暂停、觉醒、呼吸做功增加、噩梦、盗汗和口干），白天则常报告疲劳、过度日间嗜睡、脑雾、抑郁和情绪变化6。一般成人人群中OSA的总体患病率范围为9%至38%，全球约影响10亿人7。OSA与多种涉及心血管、中枢神经系统和代谢功能的医学状况相关8。未治疗的OSA增加总死亡率和发病率的证据已在动物模型中得到证实，其中许多尚待在人试验中得到确认9。

IBD和OSA的发病机制已分别被广泛研究，已知两者均由多种先天和环境因素触发，如免疫失调、慢性炎症、饮食、生活方式和微生物失调。然而，两种疾病之间的直接双向关联仅在近期才被认识到。与IBD病理生理相关的是，OSA涉及循环肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，且更高水平与更严重的梗阻和间歇性低氧相关10, 11。相反，活动期IBD与TNF-α水平升高相关，因此可能影响OSA的病程或发展。此外，肥胖在IBD人群中普遍存在，可能解释了睡眠呼吸暂停的患病率增加。然而，在一项美国全国人口研究中，即使不存在肥胖等其他危险因素，IBD仍与OSA相关。这表明IBD人群中OSA的危险因素可能与已知的传统危险因素不同5。另一方面，已知睡眠质量差会损害肠道屏障功能、运动功能、消化、营养吸收和微生物组成及多样性，导致各种胃肠道症状和疾病12, 13。睡眠模式主要受昼夜节律及相关生物钟的影响，而昼夜节律由多种与胃肠道功能直接相关的机制调控14。例如，OSA患者因OSA引发的慢性炎症和免疫系统异常，发生胃溃疡和胃炎的风险更高15。然而，尽管临床证据日益增多，但缺乏深入的机制研究、传统流行病学研究在评估双向关系方面的固有局限性以及现有证据高度异质和多学科的性质，阻碍了对OSA与胃肠道疾病关联的系统评估。

在本理论综述中，在简要介绍流行病学和临床特征之后，我们综合临床、实验和机制研究的多学科异质证据，提出了肠道屏障-微生物-免疫-低氧（GBMIH）假说生成框架。这一统一概念模型将肠道屏障功能障碍、肠道微生物失调、免疫激活和间歇性低氧整合为驱动互惠性疾病进展的相互关联的生物学节点。与仅强调炎症的传统模型不同，GBMIH框架突出了屏障完整性、宿主-微生物通讯、免疫信号、氧化应激和低氧之间的动态相互作用，这些相互作用维持着连接肠道和上气道的自我放大病理循环。作为这种双向交叉对话的机制基础，该框架还突出了关键的知识空白和未来机制研究需求，以开发用于两种疾病综合管理的生物标志物和靶向治疗策略。

OSA是什么

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种睡眠障碍，其特征是上气道完全（呼吸暂停）或部分（低通气）塌陷，导致间歇性氧合血红蛋白去饱和（间歇性低氧，IH）和睡眠觉醒，造成睡眠片段化（SF）6。症状包括响亮且干扰性的鼾声、呼吸暂停、过度日间嗜睡和注意力集中问题，常伴随情绪变化。睡眠期间上气道狭窄的程度通常与

OSA和IBD共享多种病因和病理生理机制

可能存在多种潜在的双向病理生理机制影响IBD和OSA之间的互惠作用（图1），如下所述：

全身性炎症与上气道可塌陷性

IBD的肠外表现可能以呼吸道并发症的形式出现，如声门下狭窄、坏死性结节或慢性支气管化脓引起的上气道梗阻。IBD患者的呼吸道并发症可以是IBD特异性的，通过"肺-肠轴"发挥作用，也可以是药物诱导的不良反应。呼吸组织和胃肠道组织共同的胚胎起源，加上暴露于共同的抗原和细胞因子网络，可能在

慢性IH和SF影响肠道屏障

未治疗的OSA可能触发炎症反应，从而加重IBD症状。IH作为一种强效促炎刺激物，直接增加促炎因子的表达，包括IL-6和TNF-α，导致肠道炎症75。这一过程主要由增加的活性氧（ROS）产生驱动，破坏肠道屏障，表现为粪便中D-乳酸和肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）水平升高76。一项近期研究报告了I-FABP和

年龄和性别对IBD和OSA患病率、临床表现和病理生理的影响

年龄和性别是OSA和IBD的重要调节因素。OSA显示出显著的年龄和性别相关转变87，发病率从青年到老年急剧上升，在70岁以上人群中超过90%。疾病表型从青年期的高呼吸驱动转变为老年期的严重气道可塌陷性和较低的日间嗜睡。免疫反应从急性全身性炎症转变为慢性免疫衰老和细胞加速老化88。OSA患病率

肠道屏障-微生物-免疫-低氧（GBMIH）理论框架：一个假说生成的系统理论

上述综合的现有文献提供了多学科且高度异质的证据，支持OSA与IBD之间的关联。这些研究在设计、人群、实验系统和结局指标方面差异显著。因此，本综述的目标不是系统评估支持某一狭义临床问题的证据，而是开发一个假说生成的理论框架，整合跨多个

理论意义与未来研究议程

GBMIH框架的价值在于其能够生成可检验的假说并指导未来研究，超越仅识别更多炎症介质的范畴（图3）。未来研究不应孤立地检查单个通路，而应确定上皮屏障完整性、肠道微生物生态、免疫调节和氧稳态之间的相互作用如何演变，识别导致网络不稳定的关键转折点，并定义维持

研究议程

• 开展大规模纵向队列研究，确定IBD与OSA之间的时间性和因果关系。
• 确定CD和UC是否可能赋予OSA不同的风险、严重程度和表型特征。
• 识别新的临床预测因子和生物标志物，以更好地预测IBD人群中OSA的风险。
• 确定微生物驱动的炎症通路在IBD患者中引发OSA的作用。
• 评估未治疗的OSA是否导致IBD活动增加或复发

实践要点

• OSA相关的IH和SF可能加重IBD症状和疾病活动度。
• 胃肠道症状并非IBD患者睡眠障碍的唯一决定因素，因为未被识别的OSA可能导致疲劳、睡眠质量差和多系统疾病。
• IBD患者的临床护理应包含对OSA的定期监测，尤其是对存在过度日间嗜睡、肥胖、鼾声或难治性疲劳的个体。
• 管理可改变的OSA危险因素，包括肥胖、吸烟、饮酒

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到马歇尔大学琼·C·爱德华兹医学院授予Ali Borthakur的启动基金支持，美国西弗吉尼亚州亨廷顿市。

Harshal Sawant | Abdelnaby Khalyfa | David Gozal | Alip Borthakur