《Cells》：Placental Insulin-like Growth Factor Signaling and Neurodevelopment: Emerging Evidence from the Placenta–Brain Axis
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神经胎盘学（neuroplacentology）是一个不断发展的研究领域，聚焦于胎盘功能对脑发育的影响。该领域拓展了研究人员对胎盘在正常神经发育中关键作用以及增加不良神经发育结局风险的胎盘异常的理解。神经胎盘学研究揭示了胎盘提供的激素和营养素在神经发育中的独特
神经胎盘学（neuroplacentology）是一个不断发展的研究领域，聚焦于胎盘功能对脑发育的影响。该领域拓展了研究人员对胎盘在正常神经发育中关键作用以及增加不良神经发育结局风险的胎盘异常的理解。神经胎盘学研究揭示了胎盘提供的激素和营养素在神经发育中的独特作用，这些作用若受到围产期问题（包括炎症）的干扰，可增加神经发育障碍（如孤独症谱系障碍和ADHD）的风险。在动物模型研究中，胎盘胰岛素样生长因子（IGF）信号显著影响脑生长，并与人类神经发育结局密切相关。胰岛素样生长因子信号已被公认为胎盘功能的调节因子，在胎儿脑细胞发育过程中至关重要，并在炎症中发挥作用。胎盘胰岛素样生长因子信号是胎盘产生和输送胎儿神经细胞增殖、分化及生长所必需的激素和营养素的基础。由于在早产、胎儿生长受限、妊娠期糖尿病和肥胖等情况下发现胰岛素样生长因子信号异常，因此研究胎盘中的这一通路尤为重要。所有这些情况均与神经发育障碍、神经炎症及其他异常风险增加相关。该研究子领域还揭示了胰岛素样生长因子信号通路中的性别差异，这将有助于理解这些疾病的病因。这一研究领域已经并将继续识别特定机制，其中许多目前处于模型系统中，最终可用于预防性和干预性护理，以改善神经发育结局。
引言
神经胎盘学（neuroplacentology）或胎盘-脑轴（placenta–brain axis）主要研究胎盘功能对神经发育的影响。胎盘异常如功能不全、灌注不良和形态异常与不良神经发育结局相关。研究发现，胎盘产生的激素和因子如别孕烯醇酮、血清素和胎盘生长因子（PlGF）显著影响神经生物学，并最终影响行为。这些因子在胎盘和母体炎症中发生变化，并与围产期不良事件和神经发育异常相关。研究还揭示，胎盘变化常导致高度性别特异性的胎儿神经发育结局，男性通常表现出更严重的表型。胰岛素样生长因子（IGF）信号是这一领域的关键通路，其失调与胎盘异常和神经发育障碍（NDDs）相关。综述旨在整合人类和动物研究中胎盘IGF信号改变与神经发育改变的证据。
IGF细胞信号
IGF信号涉及两种相关生长因子IGF1和IGF2，主要通过其受体IGF1R和IGF2R发挥作用。IGF1主要结合IGF1R，IGF2以高亲和力结合两种受体；此外两者还可结合胰岛素受体（InsR）。IGF1R激活后通过磷酸化胰岛素受体底物1-4（IRS1-4）和SRC同源胶原蛋白（SHC），进而激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，促进细胞增殖、生长和抗凋亡。IGF2R即甘露糖6-磷酸受体，主要参与溶酶体酶转运，并促进IGF2降解，从而下调IGF1R信号。IGF2是印记基因，H19可抑制其表达。IGF结合蛋白（IGFBPs）通过IGF依赖性方式调节IGF的转运和生物利用度，其中IGFBP3和IGFBP5可与酸不稳定亚基（ALS）形成三元复合物延长IGF半衰期。妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）和PAPP-A2可切割IGFBPs以释放IGFs。IGF信号在物种间高度保守，且存在明显的性别差异，并与性激素信号相互作用。
胎盘IGF信号
人类和小鼠的胎盘均为血绒毛膜型，母体血流分别于人类10-12孕周和小鼠胚胎第8.5天（E8.5）建立。胎盘由多种细胞组成，包括滋养细胞、内皮细胞、霍夫鲍尔细胞和蜕膜细胞等。IGF1主要由胎儿区域的内皮细胞表达，IGF2则在多种滋养细胞中高表达，且表达水平随发育阶段动态变化。IGF1R和IGF2R主要表达于基底板和绒毛膜板，即母体-胎盘和胎盘-胎儿通讯区域。IGF信号通过激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路促进滋养细胞增殖、分化和生长，并抑制凋亡。IGF2还可激活IGF2R，促进滋养细胞迁移和侵袭，并通过增强ERK1/ERK2磷酸化促进胎儿微血管生成。IGF信号还上调VEGF、PlGF等血管生成因子，以及孕激素、葡萄糖和氨基酸转运体，支持胎儿生长。增加胎盘IGF信号可改变迷路区结构和血管发育，而降低IGF2则导致迷路区面积缩小和巨噬细胞增多。此外，胎盘IGF信号可响应饮食和母体内分泌刺激，并与胎盘免疫过程相互作用。
神经发育中的IGF信号
神经发育在人类和小鼠中具有高度保守性，包括神经管形成、脑区特异性分化、神经发生、胶质发生、突触形成和修剪以及髓鞘形成等过程。IGF信号对神经发育至关重要。IGF1R在发育脑中广泛表达，IGF1主要表达于神经元，IGF2则表达于脉络丛、脑膜和血管内皮。IGF1R信号促进神经前体细胞的增殖、分化和抗凋亡，并促进神经突生长和突触形成。IGF2在神经发生中也具有作用，而IGF2R则主要参与溶酶体运输和脑稳态维持。IGF1和IGF2可通过血脑屏障，循环中的IGF通常与IGFBPs结合以增加稳定性。IGF信号异常与神经发育障碍密切相关：人类研究中血清或脑脊液IGF1水平异常与孤独症和ADHD相关联，IGF1和IGF1R突变也与孤独症相关。此外，IGF1R下游通路PI3K/AKT和MAPK/ERK的异常常见于多种症候群性孤独症。IGF1和IGF2治疗在动物模型及人类中显示出改善神经行为和生物学结局的潜力。
胎盘IGF信号与神经发育的关联
多项人类研究将胎盘IGF信号与神经发育结局联系起来。在极早产新生儿中，胎盘IGF2和IGFBP3表达降低与脑白质损伤相关，而IGFBP3基因表达与孤独症风险基因相关。另一研究发现，极早产儿出生后早期血液中低水平的IGF1和IGFBP1与胎儿生长受限（FGR）和脑室扩大相关。在小于胎龄儿（SGA）和FGR中，胎盘IGF1、IGF1R、InsR、IRS2和PAPP-A水平降低，而IGFBP1水平升高。相反，妊娠期糖尿病和肥胖相关的胎儿过度生长中，胎盘IGF1、IGF1R、InsR、IRS1和AKT表达增加，而IGFBP1下调。动物模型研究显示，母体孕前慢性应激导致雌性后代胎盘Igfbp1、Igfbp6、Papp-a和Igfals表达增加，雄性则降低，并伴随胎儿脑转录组中神经发育相关通路的性别特异性改变。母体孕早期应激则增加雄性胎盘Igfbp1和Glut4表达，且仅雄性后代出现行为异常。母体免疫激活（MIA）通过IL-6下调胎盘IGF1和IGFBP3，同时增加后代焦虑样行为。子痫前期小鼠模型中，雄性胎盘Igf1表达降低，且后代前脑形态和行为出现性别特异性改变。低蛋白饮食可降低大鼠胎盘Igf1和胎儿脑Igf1R表达。这些关联性研究表明，胎盘IGF信号可能在围产期不良条件下影响神经发育。
胎盘IGF信号的实验操作与神经发育结局
直接操纵胎盘IGF信号的动物研究尽管数量有限，但提供了重要因果证据。利用胎盘靶向CRISPR敲除Igf1的小鼠在胚胎期第18天（E18）表现出雄性和雌性前脑体积及纹状体体积减少，转录组改变具有性别特异性，成年后雄性和雌性分别表现运动学习缺陷和程序性学习缺陷，并均出现白质星形胶质细胞增加。另一项研究通过系统抑制IGF1R模拟围产期IGF信号缺失，发现类似的行为和神经元数量减少。胎盘特异性Igf2（Igf2-P0）敲除小鼠仅在成年期表现出焦虑样行为增加，并伴随海马GABA-Aα3受体和5-HT2A受体表达改变，而完全Igf2敲除小鼠则持续生长受限但无焦虑表型。胎盘特异性InsR敲除导致雄性小鼠应激后皮质酮升高和感觉运动门控受损，以及前额叶皮层基因表达改变。相反，通过纳米颗粒递送人IGF1基因的胎盘靶向治疗可纠正豚鼠胎儿生长受限中的脑保护效应。胎盘靶向过表达Igf1的小鼠中，雌性胎盘上调生长信号，雄性则出现补偿性下调，但两性胚胎纹状体均增大，幼年期均表现为多动，成年后雌性出现焦虑、工作记忆缺陷和反转学习障碍，雄性则表现为刻板行为增加。这些研究表明，胎盘IGF信号的异常改变能够持久影响神经发育和成年行为。
知识差距
目前关于胎盘IGF信号与神经发育的研究仍存在不足。缺乏针对IGF1R和IGF2R以及IGFBPs在子宫内器官特异性递送中作用的研究。现有研究多集中于基因敲除或功能缺失，而关于IGF过表达或过量产生的研究较少。IGF在滋养细胞和内皮细胞中的特定功能尚需进一步区分，且目前缺乏合适的Cre依赖小鼠模型。此外，需要开发能够标记并追踪胎盘来源IGF和IGFBP去向的方法，以明确其是否及如何直接作用于胎儿脑。未来研究还应精确描述这些因子的发育时间轨迹，以解释研究中观察到的性别差异。
结论与未来方向
胎盘IGF信号在基础生物学水平上对胎儿脑生长和神经发育轨迹具有重要贡献。人类和动物模型研究均支持胎儿脑对胎盘IGF信号改变具有高度敏感性，该通路可能是神经发育障碍后期风险的重要机制和潜在治疗靶点。在豚鼠模型中，胎盘IGF1治疗可促进胎儿生长，提示靶向胎盘IGF信号可能成为预防不良神经发育结局的干预策略。未来研究需进一步明确胎盘IGF水平的安全阈值、不同发育阶段的效应，以及炎症与IGF信号之间的相互作用，从而为临床干预和改善神经发育结局提供依据。
