《Nutrients》：Gluten-Free and Gluten-Restricted Diets in Multiple Sclerosis: A Systematic Review of Disease Activity and Patient-Reported Outcomes
中文摘要翻译
背景： 饮食调整被多发性硬化症（MS）患者广泛采用，而麸质回避是一种常见的自我导向策略。已有研究通过肠屏障和免疫机制提出了生物学合理性，但麸质限制是否能改善临床结局或客观疾病活动性仍不确定。目的： 系统性地识别、评估并综合关于MS中无麸质和麸质限制饮食的证据，特别关注所观察到的效应是否可特异性地归因于麸质。方法： 该研究方案已在PROSPERO注册（CRD420261459657）。研究人员检索了MEDLINE（通过PubMed）、Embase、Scopus、Web of Science核心合集及Cochrane图书馆，检索时间从各数据库建库至2026年7月22日，并辅以回溯和前瞻性引文检索。符合条件的研究纳入患有MS的成人，并评估无麸质饮食、明确定义的麸质限制成分或习惯性麸质暴露。筛选、数据提取和评估均由两名研究人员独立重复进行。根据研究设计分别采用RoB 2、ROBINS-I和纽卡斯尔-渥太华量表，证据确定性采用GRADE评估。临床和方法学异质性排除了荟萃分析的可能性；结果按照SWiM指南进行叙述性综合。结果： 在识别的694条记录中，去除392条重复记录后，302条记录经标题和摘要筛选，其中292条被排除；10篇报告进入全文检索，1篇无法获取；9篇全文经评估后排除3篇（1篇非英语发表和2篇不符合研究设计），最终纳入6项研究。两项平行组对照试验报告为随机试验，一项为随机交叉试验，两项为非随机干预性研究，一项为观察性研究。仅6项研究符合条件，且样本量小、临床和方法学异质性显著；没有随机对照将麸质限制作为唯一的饮食改变进行孤立检验。临床结局（疲劳、生活质量、残疾）与生物学或疾病活动性结局（复发、磁共振成像活动性及生物标志物）分别报告。疲劳和生活质量在多成分饮食试验中改善最为一致，但这些试验并未孤立麸质这一因素。专门孤立麸质限制的证据要弱得多，这些结果不应被解读为无麸质饮食本身具有临床获益。两项报告残疾改善的研究采用了基于依从性的非随机比较。相比之下，显著减少小麦/麸质的随机交叉试验未发现残疾获益，且主要免疫学终点为阴性。这一对比反映了相当大的不确定性，不支持麸质消除对残疾具有因果性获益。依从性是反复出现的局限性。所有七个结局领域的GRADE确定性均为极低，包括疲劳和生活质量，且大部分证据在麸质消除方面属于间接证据。结论： 在六项小型且异质性的研究中，疲劳和生活质量的改善主要见于多成分饮食干预；当前证据既不能确定麸质消除本身具有临床获益，也不能确定其是这些改善的原因，或能改变MS疾病活动性。需要开展具有充分检验效力的随机试验，以孤立麸质消除因素、客观验证依从性，并使用具有临床意义且随访时间更长的结局指标。
论文主体内容总结
1. 引言
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性免疫介导疾病，是年轻人非创伤性神经残疾的主要原因。其临床病程具有异质性，最常见以复发-缓解阶段开始，部分患者可进展为继发进展型疾病，残疾累积逐渐独立于复发。近年来，MS的全球患病率和绝对负担持续增加，估计全球数百万人受累，且在患病率、诊断可及性和长期残疾负担方面存在显著地域差异。
MS的病理生物学反映了遗传易感性、环境暴露、适应性和固有免疫应答以及神经退行性机制之间的相互作用。炎症活动在疾病早期最为显著，而轴突和神经元损伤对长期残疾具有重要贡献。疾病修饰疗法（DMTs）可显著降低炎症性疾病活动性，尤其在复发型MS中，但并不能消除所有症状或完全预防每位患者的长期残疾。这维持了对辅助策略的兴趣，这些策略可在不替代循证DMTs的前提下改善症状负担、心脏代谢健康和生活质量。
研究通过肠-脑轴提出了在MS中研究麸质限制的生物学合理性。MS中已有报道肠通透性增加，实验研究支持肠道来源信号在塑造神经炎症免疫应答中的作用。麦胶蛋白可在实验和离体系统中触发连蛋白释放并增加上皮通透性，包括非乳糜泻黏膜，通过CXCR3-MyD88信号等途径。一项小型研究也报道了MS中血清连蛋白的改变，但其临床意义仍不确定。麸质相关疾病可有肠外神经学表现，但这些观察并不能确立MS中的麸质驱动机制。
肠道微生物群通过微生物代谢产物及与调节性和效应免疫途径的相互作用参与免疫调节。MS中已描述微生物组成改变，来自MS患者的微生物群可在实验模型中影响神经炎症表型。饮食是微生物组成的若干决定因素之一；然而，麸质戒断产生MS特异性免疫获益的直接证据仍然有限。
临床证据稀少。小型研究和报告提出了麸质回避可能影响神经症状或MS相关结局的可能性，但这些信号难以解释，因为乳糜泻和其他麸质相关疾病可能与MS共存并独立地对无麸质饮食产生应答。
常规麸质回避尚未被确立为MS的疾病修饰治疗。现有研究规模小且异质性显著，麸质限制的定义不一，乳糜泻或麸质敏感性的评估不一致，客观依从性验证有限，DMT使用报告不完整。结局范围从疲劳和生活质量到扩展残疾状态量表（EDSS）评分、复发活动性、磁共振成像（MRI）指标和炎症生物标志物。
因此，麸质消除本身是否影响MS疾病活动性、任何获益是否局限于症状或特定亚组，以及效应如何随干预强度、持续时间和合并DMT而变化，仍不清楚。本综述系统性地识别、评估并综合了MS中无麸质、麸质限制及相关饮食暴露的证据，明确区分麸质特异性证据与更广泛的饮食干预证据。
2. 方法
2.1. 方案、注册与报告
本综述按照PRISMA 2020声明进行并报告。方案于2026年7月24日在PROSPERO注册（CRD420261459657）。综述于2026年7月1日开始。数据库检索和标题-摘要筛选在注册时已开始，而数据提取、偏倚风险评估和综合尚未进行。因此，注册先于任何结局数据的提取和分析，但晚于研究识别的开始。
2.2. 合格性标准
合格性采用PICOS框架定义。研究被分配至设计层级：随机和非随机干预性研究构成主要证据层级，队列、病例-对照和横断面研究构成支持性层级。此外，研究按干预孤立麸质的直接程度分类：直接（麸质限制是相对于对照的主要且基本唯一的饮食改变）、间接-多成分（麸质限制是更广泛消除饮食的一个要素）、间接-部分减少（小麦或麸质摄入减少而非消除）、间接-观察性暴露（不分配干预，测量习惯性麸质摄入并与结局关联）。只有分类为直接的研究才有资格纳入合并估计，所有其他类别均进行叙述性综合并单独报告。
2.3. 信息来源
研究人员检索了五个文献来源：MEDLINE（通过PubMed）、Embase（通过Ovid）、Scopus、Web of Science核心合集和Cochrane图书馆。所有检索于2026年7月22日单日执行，从各数据库建库至检索日期，无其他日期限制。纳入研究发表于2014年至2025年间。对所有纳入报告的参考文献列表进行了筛选，并通过Scopus和Web of Science识别引用各纳入报告的文章。未检索灰色文献，也未单独检索试验和研究注册库。
2.4. 检索策略
检索策略以布尔运算符AND组合两个概念块。块A使用多发性硬化症和脱髓鞘疾病的受控词汇及疾病及其公认亚型的自由文本术语捕获人群。块B使用无麸质饮食和麸质的受控词汇及麸质、无麸质饮食、麦胶蛋白、醇溶蛋白、小麦蛋白、麸质限制、麸质排除和乳糜泻的自由文本术语捕获干预和暴露。乳糜泻术语被有意保留在块B中，因为MS中麸质限制的临床文献大量在乳糜泻和麸质敏感性索引下编目。数据库检索返回692条记录，引文检索识别出另外两篇报告，共694条记录。回溯引文检索识别出数据库检索未获取的两篇报告，均符合合格性标准并被纳入：Rodrigo等人和Wahls等人。两篇研究因不同原因被遗漏：Rodrigo等人的论文发表于五个检索来源均未索引的期刊；Wahls等人的试验将其干预定性为改良旧石器时代消除饮食，在标题、摘要或关键词中未以麸质术语描述，尽管该饮食完全排除麸质。
2.5. 选择过程
记录导入Rayyan，使用其重复检测功能识别和去除重复项。标题和摘要由两名评审员独立筛选，所有潜在合格记录的全文由另外两名评审员独立评估。任何阶段的意见分歧通过讨论解决，无法达成共识时诉诸第三名评审员。标题-摘要阶段排除292条记录，全文阶段排除3篇，1篇报告无法获取。
2.6. 数据收集过程
数据提取到为本综述开发的结构化电子表格中，包含研究特征、连续结局、二分类结局、偏倚风险判定、推导日志和问题日志的关联工作表。提取由三名提取者以两人配对方式独立重复进行，分歧通过讨论解决。应用了三项程序性保障措施：每个提取值均记录来源页码和特定表格或图；所有值均从原始出版物独立重新录入并与首次提取比较；每行按验证状态进行颜色编码。
2.7. 数据条目
对每项研究提取第一作者、发表年份、国家和环境、试验注册标识、方法中所述而非标题中的研究设计、诊断标准、合格性标准、每组分配和分析的参与者人数、干预和对照饮食（包括任何伴随补充剂）、依从性评估的方法和结果、干预持续时间和结局时间点、资助来源和声明的利益冲突。对每个结局提取效应估计及其离散度、分析人群、时间点和任何报告p值所指的比较。
2.8. 偏倚风险评估
使用适合各研究设计的工具评估偏倚风险。报告为随机的试验（包括交叉试验）使用Cochrane RoB 2工具评估。非随机干预研究使用ROBINS-I评估。未分配干预且测量习惯性饮食暴露的唯一观察性研究使用纽卡斯尔-渥太华量表的横断面改编版评估。两名评估者独立评价每项研究并通过讨论解决分歧。当发表标签与方法中描述的分配方法冲突时，分类和偏倚风险解释基于所报告的分配过程而非文章标题或摘要。
2.9. 效应测量
连续结局的组间差异在相同工具时表示为均值差及95%置信区间（CI），工具不同时表示为标准化均值差。二分类结局表示为风险比或发表的比值比及其置信区间。基线变化值伴有配对参与者内离散度测量时按配对数据处理。组内变化（单臂内从基线到随访）与组间差异全程区分。
2.10. 综合方法
叙述性综合被预先指定为主要方法，按设计层级和结局领域组织。随机效应荟萃分析预先指定用于任何有足够数量临床和方法学同质研究报告的结局。该条件未在任何结局中满足，未进行荟萃分析。原因包括：比较严格无麸质饮食与非限制饮食的研究按依从性而非分配形成组，报告不同结局指标且随访时长显著不同；多成分消除饮食试验不孤立麸质，且一项采用本身非无麸质的主动饮食对照；一项随机交叉试验贡献配对参与者内数据，无法不经调整与平行组数据合并；一项观察性研究测量习惯性麸质摄入为连续评分，无饮食定义组，因此无效应估计可合并。两项多成分饮食试验共享研究者和密切相关的饮食方案，均涉及Wahls饮食开发者，WAVES发表披露了与饮食相关的经济利益及正式冲突管理计划，因此被解释为相关证据而非完全独立的重复验证。
2.11. 报告偏倚与证据确定性
选择性结局报告通过将各纳入研究报告的结局与其注册方案或试验注册条目（如存在）进行比较来评估。漏斗图和Egger检验预先指定用于任何包含至少十项研究的荟萃分析；由于无分析接近此阈值，这些方法未应用，发表偏倚改为定性讨论。每个主要结局的证据体确定性采用GRADE方法评估，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。两名评审员独立评定确定性，分歧通过讨论或第三名评审员解决。
2.12. 与注册方案的偏离
声明了以下差异：增加了ROBINS-I，因为筛选后识别出两项研究的比较组由参与者依从性而非分配形成，注册工具均无法充分评估这种混杂结构；增加了直接性分类轴，因为合格干预从严格麸质消除到部分小麦减少再到习惯性摄入的观察性测量不等；未单独检索试验和研究注册库；未检索灰色文献，因为OpenGrey于2021年永久停用且未替换替代来源。
2.13. 注册、资助与利益冲突
本综述在PROSPERO注册（CRD420261459657）。未接受特定或外部资助，由综述团队所在机构以非商业性基础支持。综述团队任何成员未声明利益冲突。
3. 结果
3.1. 研究选择
数据库检索识别692条记录，引文检索识别另外两篇报告，共694条。去除392条重复后，302条唯一记录进行标题-摘要筛选，排除292条。十篇报告进行全文检索，一篇无法获取。其余九篇经全文评估，排除三篇。最终纳入六篇已发表研究。
3.2. 研究特征
六项纳入研究发表于2014年至2025年间，在西班牙、美国、土耳其、德国和澳大利亚开展。五项评估了纳入麸质或小麦限制的指定饮食干预，一项评估了未分配干预的习惯性饮食暴露。样本量从交叉试点试验的20名入组参与者到观察性研究的186名分析参与者不等，随访从约3个月到5.3年。
Rodrigo等人评估了无麸质饮食（GFD）与常规饮食在72名复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）患者中的比较，每组36人。报告随访为5.3±1.6年。尽管文章标题为随机临床试验且摘要描述参与者被"随机分离"，但方法部分指出所有参与者最初均被提供GFD，最终组根据后续依从性形成。严格维持GFD的36名参与者构成GFD组，而中断或不一致遵循饮食的36人构成常规饮食对照组。所有参与者均接受十二指肠活检，8人经组织学确诊乳糜泻，方法部分指出全部8人均在GFD组，作者认为这"可能影响了这些有利结果"。主要结局为年化复发率（ARR）、EDSS和MRI病灶活动性。
Irish等人报告了一项评估改良旧石器时代饮食干预（MPDI）在RRMS伴疲劳患者中的试点随机对照试验。34名参与者进入两个研究组，但仅8名MPDI参与者和9名对照完成干预并纳入主要符合方案分析。前十个分配通过掷硬币进行，后续分配用于近似平衡基线FSS评分。干预持续约3个月，MPDI比单独无麸质饮食更广泛，排除了麸质、乳制品、土豆和豆类。结局包括疲劳严重程度量表（FSS）、多发性硬化症生活质量-54（MSQOL-54）、九孔柱测试、步行测试、PASAT和运动能力。
Wahls等人进行了WAVES随机平行组临床试验，比较改良旧石器时代消除饮食（Wahls饮食）与低饱和脂肪饮食（Swank饮食）在RRMS患者中的效果。87名参与者随机化，43人分配至Wahls饮食，44人分配至Swank饮食。77人完成12周主要终点，72人完成24周随访。研究包含12周导入期后24周干预。主要结局为FSS和改良疲劳影响量表（MFIS）评估的疲劳，次要结局包括MSQOL-54和六分钟步行测试。
Karata?等人评估了结构化无麸质饮食在54名女性RRMS参与者中的效果，最终分析中GFD组27人，含麸质饮食（GD）组27人。参与者未随机化：愿意且能够维持GFD者分配至GFD组，未承诺饮食者分配至GD组。未能维持规定GFD的参与者被排除。干预持续六个月，在基线、3个月和6个月进行评估。研究评估了EDSS残疾、血清脂多糖（LPS）、人体测量指标和饮食摄入。
Engel等人进行了一项随机、开放标签、双中心交叉试点研究，评估>90%小麦/麸质/α-淀粉酶-胰蛋白酶抑制剂（ATI）减少饮食与标准含小麦饮食的比较。初始入组20名参与者，16人完成两个饮食期并纳入符合方案分析。每个饮食条件持续3个月，总随访6个月。主要终点为免疫学指标，次要结局包括EDSS、ARR、血清神经丝轻链（sNfL）和36项简短健康调查（SF-36）评估的健康相关生活质量。
Temperley等人采用回顾性横断面设计，调查了MS中习惯性乳制品和麸质摄入与疾病活动性的关联。240名参与者中排除54人，186人纳入最终分析。过去两年的饮食乳制品和麸质暴露通过研究特异性饮食筛查工具回顾性估计，疾病活动性通过临床记录衍生的NEDA-3评估。生活质量使用多发性硬化症国际生活质量（MusiQoL）问卷评估。仅8名参与者报告遵循GFD。
3.3. 偏倚风险
证据基础存在若干重要方法学局限性。Rodrigo和Karata?研究未按随机试验分析，因为分配取决于饮食依从性或遵循GFD的意愿和能力，产生混杂和选择偏倚的潜在可能。Irish试验流失严重，仅34名参与者中17人完成方案，且分配过程因仅初始分配明确随机而引发额外关注。Wahls试验保留情况明显更好，但因饮食干预无法对参与者设盲，疲劳和生活质量等主观结局仍可能易受实施和报告偏倚影响。Engel研究随机但开放标签，符合方案样本仅16人，交叉设计需考虑参与者内效应及潜在的时期和残留效应。Temperley等人为观察性回顾性研究，存在混杂和饮食回忆及测量偏倚的潜在可能，饮食筛查工具为研究开发且未经其他验证。
3.4. 各项研究结果
Rodrigo等人：随访结束时，GFD组平均EDSS为1.5±1.4，常规饮食组为2.1±1.5（p=0.001）。GFD组平均ARR也较低（0.4±0.6 vs. 0.6±0.6），但作者报告差异无统计学显著性。GFD组10/36（28%）参与者观察到MRI病灶活动性，常规饮食组为24/36（67%）（p=0.001），对应常规饮食组相比GFD参考组的MRI病灶活动性比值比为5.20（95% CI 1.90至14.22）。这些比较基于依从性定义组，因此受混杂影响。
Irish等人：MPDI组FSS下降约1.4分，对照组增加约0.2分。组间比较在主要分析中具有统计学显著性（p=0.03），相应意向性治疗（ITT）分析为临界（p=0.05）。心理MSQOL在MPDI组改善约16.2%，对照组下降1.5%（p=0.02）。躯体MSQOL在主要分析中有利于MPDI（p=0.03），但ITT比较无统计学显著性（p=0.06）。优势手九孔柱测试完成时间在MPDI组下降15.1%，对照组下降3.0%，ITT组间分析具有统计学显著性（p=0.03）。非优势手分别下降18.2%对7.4%，但ITT比较无统计学显著性（p=0.14）。25英尺步行改善11.6%对3.0%，ITT组间比较无统计学显著性（p=0.20）。六分钟步行距离增加10.7%对5.5%，组间ITT比较无显著性（p=0.24）。PASAT评分增加10.9%对5.5%，无显著组间ITT差异（p=0.09）。
Wahls等人：两个饮食组在12周均显示组内疲劳降低。FSS在Wahls组下降0.71±0.24分，Swank组下降0.94±0.18分。MFIS分别下降14.41±2.22分和9.87±1.93分。12周FSS变化无显著组间差异。24周时，FSS在Wahls组下降1.31±0.29分，Swank组下降1.01±0.24分，无显著组间差异。MFIS下降19.1±2.66分对10.5±2.46分，24周组间差异有利于Wahls饮食（p=0.02）。生活质量结局在两组内均改善。12周时躯体MSQOL-54在Wahls组增加14.5±2.63分，Swank组增加6.04±2.18分，组间比较有利于Wahls（p≤0.05）。心理MSQOL-54增加11.3±2.79分对3.85±2.63分，组间比较亦显著（p=0.05）。24周时躯体MSQOL-54增加17.24±2.84分对9.25±2.12分，组间比较再次有利于Wahls饮食。心理MSQOL-54增加14.0±3.15分对5.87±2.65分。两组在12周均未显示六分钟步行距离的显著改善，Wahls组在24周报告了显著的组内改善。
Karata?等人：六个月后EDSS变化有利于GFD组。EDSS在GFD组变化为?0.24±0.61，GD组为0.00±0.39（p=0.042）。血清LPS在GFD组下降（?377.93±975.41 pg/mL），GD组上升（+207.00±288.81 pg/mL；p<0.001）。研究还报告GFD组相比GD组在体重、BMI、腰围、臀围和体脂量方面显著降低。作者报告在调整年龄、病程和健康饮食指数变化后，组分配仍是ΔLPS、ΔEDSS和Δ腰围的显著预测因子。
Engel等人：预先指定的主要终点（循环促炎T细胞减少）为阴性。小麦减少期间报告了循环非经典单核细胞减少和经典单核细胞增加，以图形呈现无数值。随机交叉试验未显示含小麦期与小麦/麸质/ATI减少期之间EDSS的统计学显著差异。含小麦期平均EDSS为2.0±1.5，小麦减少期为2.3±1.3（p=0.096）。sNfL同样无变化（11.1±7.0 vs. 11.4±7.9 pg/mL；p=0.187）。含小麦期发生一次复发，小麦减少期无复发。SF-36疼痛领域观察到统计学显著差异，含小麦期平均得分72.3±30.4，小麦减少期为79.5±25.6（p=0.008），表明小麦减少期疼痛相关生活质量改善。其他SF-36领域无显著差异。
Temperley等人：186人队列中平均估计乳制品摄入评分为37.8±37.9，平均估计麸质摄入评分为219.6±181.9。估计乳制品摄入与NEDA-3状态之间无统计学显著关联（p=0.15），估计麸质摄入与NEDA-3状态之间亦无显著关联（p=0.60）。乳制品摄入与临床复发、EDSS或MRI活动性各NEDA-3成分之间亦无显著关联（p分别为0.15、0.47和0.11），麸质摄入与这些结局之间亦无显著关联（p分别为0.64、0.22和0.47）。估计乳制品或麸质摄入与MusiQoL评分均无显著关联（p分别为0.11和0.51）。多变量分析未识别饮食暴露与NEDA-3或MusiQoL之间的显著联合关联。
3.5. 按结局的综合发现
残疾（EDSS）：Rodrigo等人报告遵循GFD的参与者最终EDSS较低（1.5±1.4 vs. 2.1±1.5；p=0.001），Karata?等人报告GFD组六个月EDSS降幅显著更大（?0.24±0.61 vs. 0.00±0.39；p=0.042）。相比之下，Engel等人发现含小麦期与小麦减少期之间EDSS无统计学显著差异（2.0±1.5 vs. 2.3±1.3；p=0.096）。表面阳性发现因此来自两项非随机、基于依从性的研究，而随机交叉试验未显示显著效应。
疲劳：Irish等人报告MPDI组FSS降低约1.4分，对照组增加0.2分，ITT分析为临界（p=0.05）。WAVES试验在Wahls和Swank组均显示FSS和MFIS的显著组内降低。24周MFIS减少的组间差异有利于Wahls饮食（组内变化分别为?19.1±2.66和?10.5±2.46；组间p=0.02），而相应FSS组间差异无统计学显著性。由于WAVES两个组均接受结构化饮食并改善，组内降低不能归因于任何单一饮食成分，组间比较对比的是在麸质之外多方面不同的两种多成分饮食。Irish等人的干预同时移除了麸质、乳制品、土豆和豆类。
健康相关生活质量：Irish等人报告MPDI组心理MSQOL改善16.2%，对照组下降1.5%（p=0.02），主要分析躯体MSQOL比较亦有利于MPDI但ITT分析中未保持统计学显著性（p=0.06）。WAVES试验中两种饮食均改善躯体和心理MSQOL，若干组间比较有利于Wahls饮食。Engel等人报告小麦减少期SF-36疼痛领域出现统计学显著改善（p=0.008），其他SF-36领域无显著差异。Temperley等人发现习惯性麸质摄入与MusiQoL之间无显著关联（p=0.51），乳制品摄入与MusiQoL之间亦无显著关联（p=0.11）。
运动、步行和认知功能：Irish等人中，优势手九孔柱测试表现在ITT分析中MPDI优于对照（p=0.03），非优势手结果无统计学显著性（p=0.14）。25英尺步行（p=0.20）和六分钟步行测试（p=0.24）均未显示统计学显著的组间ITT差异。PASAT亦未显示显著组间差异（p=0.09）。WAVES试验同样在12周未发现两组六分钟步行距离的显著变化。
复发、MRI活动性和NEDA-3：Rodrigo等人报告遵循GFD的参与者活动性MRI病灶较少，但分配方法限制因果解释，GFD组较低ARR无统计学显著性。Engel等人记录含小麦期一次复发，小麦减少期无复发，鉴于单一事件无法解释。Temperley等人发现麸质摄入与NEDA-3状态或其任何成分之间无显著关联。
安全性和耐受性：安全数据稀疏且报告不一致。Engel等人是唯一按暴露期列表不良事件的试验：共11起事件，含小麦期16名参与者中6人（37.5%），小麦减少期16人中5人（31.3%）（p=0.709）。Wahls等人报告两组均无严重不良事件，24周时停药情况相似（Wahls饮食43人中8人，Swank饮食44人中7人）。Irish等人未报告不良事件，但流失显著且两组相等。Karata?等人未报告不良事件，停药不对称且由干预本身驱动，GFD组41名参与者中14人（34%）未能完成，11人因不依从，GD组29人中2人。Rodrigo等人未报告耐受性数据。Temperley等人为观察性研究未评估伤害。未发现可归因于麸质或小麦限制的明确安全信号。
饮食依从性：依从性是主要实际约束，验证方法差异很大。仅两项研究使用任何客观生物标志物评估依从性，仅一项使用麸质摄入特异性标志物。Irish等人结合24小时饮食回忆和每日食物日志，报告干预组含麸质谷物摄入从基线平均4.55盎司当量降至1个月和方案后均为0.00，对照摄入基本不变。血清维生素K在干预组上升262%，对照组下降3.6%（p=0.02），但此增加与富含维生素K蔬菜摄入增加一致，并非麸质回避特异性。Engel等人结合食物问卷和尿麸质免疫原性肽：估计摄入下降约88%，从6.6±6.3降至0.8±2.4克/天，但16名参与者中仅3人实现严格无麸质饮食，小麦减少期大多数参与者仍可检测到麸质免疫原性肽。其余研究主要依赖自我报告。
3.6. 总体综合
六项纳入研究提供了关于MS中无麸质及相关饮食干预的异质性证据。它们在设计、分配方法、饮食干预、对照、结局指标和随访时长方面差异显著。仅六项研究，多数规模小，临床和方法学异质性显著，证据基础有限。最强的对照证据支持结构化饮食调整对疲劳和生活质量的潜在获益，而非麸质特异性效应。残疾和客观疾病活动性的证据较不一致：Rodrigo和Karata?报告了与GFD相关的统计学显著EDSS发现，但两项比较均非随机且易受依从性相关混杂影响；Engel的随机交叉试验最直接地测试了显著小麦/麸质减少，未发现显著EDSS差异且主要免疫学终点为阴性；Temperley发现习惯性麸质摄入与NEDA-3或其成分之间无关联。非随机阳性发现与随机和观察性零发现之间的对比应被视为实质性不确定性的证据，而非支持麸质消除。显示最清晰疲劳和生活质量信号的研
