BMP2K通过保守的NPF结合基序与多种GPCR相互作用，揭示独立于G蛋白和β-突触蛋白的扩展GIP网络

《PNAS Nexus》：Identifying conserved G protein-coupled receptor protein interactions independent of heterotrimeric G proteins and β-arrestins

摘要

G蛋白偶联受体（GPCR）信号转导的经典范式认为，G蛋白、β-突触蛋白和GPCR激酶（GRKs）是塑造GPCR信号转导的主要效应分子。然而，多项研究已表明，除这些通路外，还有其他相互作用蛋白参与调控GPCR功能，这些蛋白被称为GPCR相互作用蛋白（GIPs）。非典型趋化因子受体3（ACKR3）不与G蛋白偶联，且研究表明β-突触蛋白对其许多功能而言并非必需。在此，我们利用邻近标记技术鉴定了在缺乏β-突触蛋白的细胞中与ACKR3相互作用的蛋白。在我们以及多个类似的基于GPCR的邻近标记实验的共同保守蛋白中，我们发现了内吞机制的组成部分以及其他潜在的相互作用蛋白，这些蛋白可独立于G蛋白和β-突触蛋白与GPCR相互作用。值得注意的是，我们发现骨形态发生蛋白2诱导激酶（BMP2K）以磷酸化依赖的方式与ACKR3相互作用，且这种相互作用与其与β-突触蛋白的相互作用不同。我们证明BMP2K能够与多种不同的GPCR相互作用，且对β-突触蛋白的依赖程度各异。利用分子动力学模拟，我们发现BMP2K中存在一个NPF结合基序，该基序对其与GPCR的相互作用至关重要，并确定该基序在许多其他GIP中保守存在。这些发现揭示了一个扩展的GIP网络，这些GIP可独立于G蛋白和β-突触蛋白与GPCR相互作用，突显了GPCR信号转导超越经典范式的替代机制。