二硫死亡介导的抗肿瘤治疗：从分子基础到工程化递送系统

《CHINESE CHEMICAL LETTERS》：Disulfidptosis-mediated antitumor therapy: From molecular basis to engineered delivery systems

摘要

随着对肿瘤代谢重编程和程序性细胞死亡理解的深入，硫死亡作为一种独特的细胞死亡形式应运而生，主要发生在高表达溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的癌细胞中。在葡萄糖受限条件下，受损的五碳糖磷酸途径（PPP）活性降低了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的产生，而持续的胱氨酸（Cys）还原消耗了还原当量，导致细胞内二硫键积累和细胞骨架崩溃。这种代谢脆弱性为SLC7A11高表达肿瘤提供了潜在的治疗机会。本综述总结了硫死亡的分子和代谢基础。进一步讨论了针对SLC7A11、葡萄糖-PPP-NADPH代谢轴以及半胱氨酸-GSH氧化还原平衡的新兴抗肿瘤策略，特别强调了工程纳米递送系统的设计和体内性能。尽管具有治疗潜力，但硫死亡的临床转化仍受到缺乏特异性生物标志物和标准化评估系统、二硫键应激调控不够精确、以及与化疗、放疗和免疫治疗联合验证有限等因素的限制。未来的努力应集中在生物标志物开发、靶向递送和合理的联合策略上，以促进基于硫死亡的癌症治疗的临床转化。

引言

在快速增殖过程中，癌细胞经历广泛的代谢重编程，以满足对能量和生物合成前体增加的需求。虽然这些代谢改变支持了持续的生长，但它们也不可避免地导致活性氧（ROS）的过度产生[1,2]。ROS在癌症生物学中发挥着双重作用。一方面，适度水平的ROS通过诱导基因组损伤、促进突变积累、增强癌基因表达和激活促肿瘤信号通路来促进肿瘤的发生和进展。另一方面，过量的ROS超过临界阈值并破坏细胞稳态，从而触发各种形式的程序性细胞死亡，包括凋亡、坏死性凋亡和铁死亡[3,4]。

因此，癌细胞存活不仅依赖于ROS的促肿瘤作用，还依赖于精细调控的抗氧化系统来限制ROS毒性并维持氧化还原稳态。为此，癌细胞依赖于多层抗氧化防御系统，其中谷胱甘肽（GSH）基的还原系统发挥核心作用。谷氨酸（Cys）/谷氨酸转运体系统Xc^?，其功能性核心亚基是溶质载体家族7成员11（SLC7A11），在此过程中占据关键地位，通过促进Cys摄取和随后的GSH生物合成，为抗氧化防御和细胞存活提供必需的硫源和还原力。

出乎意料的是，最近的研究揭示了一个矛盾性的脆弱性：高表达SLC7A11的癌细胞在葡萄糖受限条件下表现出对细胞死亡的易感性增加。在此背景下，一种此前未被认识的程序性细胞死亡形式，称为硫死亡，于2023年正式被提出。硫死亡的特征是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）耗竭、细胞内二硫键异常积累以及随之而来的肌动蛋白细胞骨架崩溃。

虽然凋亡、铁死亡和铜死亡已被广泛表征，但硫死亡是程序性细胞死亡谱系中的最新成员（这些程序性细胞死亡模式的主要特征总结于表1）。SLC7A11高表达肿瘤在还原应激条件下的独特代谢脆弱性使硫死亡成为一个有吸引力的治疗切入点，然而其临床转化根本上取决于精确高效递送系统的开发。本综述重点阐述了SLC7A11-GSH-NADPH轴如何驱动二硫键应激并最终诱导硫死亡，特别关注当前旨在利用这一脆弱性的递送策略。

章节摘要

谷氨酸导出假说

早期研究已观察到癌细胞中葡萄糖饥饿诱导的细胞死亡。2017年，几个独立的研究小组确定SLC7A11是葡萄糖剥夺条件下多种癌细胞系细胞死亡的关键决定因素[[5], [6], [7], [8]]。最初，提出SLC7A11主要通过谷氨酸导出在葡萄糖饥饿下促进细胞死亡，因为谷氨酸可作为葡萄糖的替代碳源。α-酮戊二酸（αKG）是关键

GSH抗氧化系统

细胞内酶促抗氧化系统主要由谷胱甘肽过氧化物酶（GPxs）、超氧化物歧化酶（SODs）和过氧化氢酶（CAT）组成。在本节中，我们重点关注与硫死亡最相关的GSH依赖性抗氧化系统。

靶向SLC7A11

SLC7A11是介导胞外Cys摄取的主要转运体。基于代谢脆弱性的当前药物递送策略通常以抑制SLC7A11为核心治疗靶点。虽然硫死亡被认为源于SLC7A11过表达驱动的Cys过量摄取及随之而来的NADPH池耗竭，但在治疗环境中下调SLC7A11并不会拮抗硫死亡的发生。

相反，

靶向SLC7A11的递送系统

目前，靶向SLC7A11或相关氨基酸转运体的递送系统在多种肿瘤模型中显示出明确的抗肿瘤效果。其机制主要围绕经典Cys-GSH-ROS轴的调控。然而，大多数这些策略仍局限于氧化还原失衡的调控，尚未系统验证与硫死亡相关的关键分子事件和终末特征。

尽管存在这一局限，此类系统

挑战与未来展望

在高表达SLC7A11的癌细胞中，Cys被持续摄取并在细胞质中还原为半胱氨酸，这一过程显著耗竭了细胞内NADPH储备。在葡萄糖受限条件下，NADPH再生受损，导致细胞还原能力迅速崩溃。因此，GSH水平下降，维持蛋白质和细胞骨架相关巯基氧化还原稳态的能力受损，导致广泛积累

未引用参考文献

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刘亦诚：数据整理。于雷：数据整理。陈云：项目管理、方法论、调查、正式分析、数据整理。孙涛：监督、资金获取、概念化。

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