《Food and Chemical Toxicology》：CUMYL-4CN-BINACA exposure is associated with oxidative stress, ER stress-related responses, apoptosis, and altered KIM-1, NGAL, and Nephrin expression in rat kidney
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摘要CUMYL-4CN-BINACA（C-4CN-B）是一种强效合成大麻素，与严重的全身毒性相关，但其肾脏分子毒性尚不清楚。本研究检测了C-4CN-B诱导的大鼠肾毒性，重点关注氧化应激、炎症、内质网应激和凋亡。共将32只大鼠分为四组，腹腔注射C-4CN-B（0.25、0.5或
摘要
CUMYL-4CN-BINACA（C-4CN-B）是一种强效合成大麻素，与严重的全身毒性相关，但其肾脏分子毒性尚不清楚。本研究检测了C-4CN-B诱导的大鼠肾毒性，重点关注氧化应激、炎症、内质网应激和凋亡。共将32只大鼠分为四组，腹腔注射C-4CN-B（0.25、0.5或1 mg/kg/天），持续14天。
血清尿素和肌酐呈剂量依赖性升高，提示肾功能受损。在肾脏组织中，丙二醛水平升高，而谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，确认了氧化损伤的存在。基因和蛋白分析显示抗氧化防御被抑制，Nrf2和HO-1表达降低，Keap1表达升高。炎症信号通路被激活，表现为TLR4、IL-6、IL-33和COX-2水平升高。内质网应激相关反应也明显存在，PERK和ATF-6表达升高，而ERK表达提示下游应激相关信号通路被激活。
KIM-1和NGAL表达升高进一步支持了小管上皮损伤的存在，而nephrin表达的改变提示足细胞/肾小球滤过屏障可能受到波及，表明CUMYL-4CN-BINACA诱导的肾毒性可能同时影响小管和肾小球区域，并参与凋亡进程。总体而言，C-4CN-B通过同时激活氧化、炎症、内质网应激和凋亡通路，引起剂量依赖性的多因素肾损伤。
引言
在过去二十年中，合成大麻素作为一种重要的新型精神活性物质类别应运而生，其设计旨在模拟Δ9-四氢大麻酚的精神活性特性，但往往表现出高得多的效力和难以预测的毒理学特征（Alexandre等人，2020）。在这些化合物中，CUMYL-4CN-BINACA（1-(4-氰丁基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺）因其对大麻素受体的强激动活性以及在多个国家被列为管制或禁用药物的身份而备受关注。该化合物具有吲唑-3-甲酰胺衍生物结构，化学式为C22H24N4O，分子量约为360 g/mol。目前关于CUMYL-4CN-BINACA的生产数据尚不可得，该物质以粉末形式和植物物质形式被查获。其代谢产物已在人体肝匀浆和尿液样品中被检测到（?ztürk等人，2018；Staeheli等人，2018）。临床和法医报告将使用合成大麻素CUMYL-4CN-BINACA与心动过速、高血压、意识状态改变、横纹肌溶解、高热和多器官损伤相关联（El Zahran等人，2019；Malaca等人，2021）。代谢研究还记载了腈基团释放游离氰化物的情况，这种释放可能参与细胞损伤（Astrand等人，2018）。由于肾脏在血液过滤和代谢废物清除方面具有关键功能，因此特别容易受到合成大麻的有害影响。文献中的多例病例报告和实验证据将多种合成大麻素与急性肾损伤联系起来。多份临床报告和实验研究将合成大麻素暴露与急性肾损伤相关联。在一份涉及CUMYL-4CN-BINACA的病例报告中，一名29岁的个体在暴露后出现高热、横纹肌溶解、急性肾衰竭和意识障碍（El Zahran等人，2019）。尽管已有报告称CUMYL-4CN-BINACA暴露后可发生急性肾衰竭，但临床病例中并发的横纹肌溶解使得很难区分直接肾毒性和继发性肌红蛋白介导的肾损伤。实验结果也提示CUMYL-4CN-BINACA可在不同组织中诱导氧化应激和凋亡（Lafzi等人，2023）。然而，CUMYL-4CN-BINACA诱导的肾毒性分子机制仍未得到充分阐明。特别是，氧化应激、内质网应激、炎症和凋亡在该化合物诱导的肾损伤中的潜在参与尚未得到清晰阐明。
在此背景下，了解CUMYL-4CN-BINACA的肾毒潜力及其生化降解途径对于临床毒理学和公共卫生至关重要。本研究旨在利用Sprague–Dawley大鼠模型，全面研究CUMYL-4CN-BINACA在肾脏组织中引起的生化改变，以填补这一信息空白。尽管以往研究已将CUMYL-4CN-BINACA及相关合成大麻素与全身毒性、氧化应激、凋亡和多器官损伤相关联，但CUMYL-4CN-BINACA相关肾毒性的分子机制仍未得到充分阐明。
节选
实验动物
雄性Sprague-Dawley大鼠（200–250克，10–12周龄）购自阿塔图尔克大学实验研究中心。动物在受控实验室条件下饲养，光暗周期为12小时，环境温度为24±2°C，相对湿度为45±5%。标准大鼠饲料和自来水自由供应。在实验开始前，所有大鼠均在实验室环境中适应24小时。
血清肾功能分析
与对照组相比，大鼠腹腔注射CUMYL-4CN-BINACA 14天后，血清尿素和肌酐水平显著呈剂量依赖性升高（表2）。该发现具有统计学显著性（p < 0.001）。
氧化应激和抗氧化酶标志物的评估
大鼠腹腔注射CUMYL-4CN-BINACA后，肾脏组织中出现了显著的氧化应激。丙二醛水平（脂质过氧化和膜损伤的指标）呈剂量依赖性升高（p<0.05和p<0.001）。相比之下，
讨论
尽管以往研究已将CUMYL-4CN-BINACA及相关合成大麻素与全身毒性、氧化应激、凋亡和多器官损伤相关联，但CUMYL-4CN-BINACA相关肾毒性的分子机制仍未得到充分阐明（Gunduz等人，2025；Ostermann等人，2025）。本研究的创新之处在于利用功能标志物、氧化和抗氧化防御参数进行肾脏损伤的综合评估，
结论
总之，本研究提示C-4CN-B暴露与严重的多因素肾毒性相关，其特征为氧化应激、炎症信号改变、内质网应激相关反应以及凋亡相关的分子变化。血清尿素和肌酐水平的显著升高，以及抗氧化防御失调和炎症介质的改变，支持了肾组织功能和生化损伤的存在。此外，
CRediT作者贡献声明
Esra Aktas Senocak：撰写 – 初稿，验证，方法学，调查，数据整理，概念构思。Cihan Gur：方法学，调查，概念构思。Ozkan Aksakal：方法学，调查，概念构思。?smail Bolat：撰写 – 审稿与编辑，可视化，调查，形式分析，数据整理。?lyas Bozkurt：方法学，调查，形式分析。Mesut Bunyami Halici：方法学，调查，形式分析
伦理审批
阿塔图尔克大学动物实验地方伦理委员会批准了本实验（协议编号：2025-10-205）
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
利益冲突声明
? 作者声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
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