《Brain, Behavior, and Immunity》：The effect of distress on circulating and stimulated inflammatory responses to acute stress: a systematic review and meta-analysis
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这项预先注册的荟萃分析纳入了20项研究，共1780名参与者。心理困扰与急性应激下的循环炎症反应无关。抑郁症患者表现出更强的循环炎症应激反应。连续测量及分类测量的抑郁均预测更强的炎症反应性。心理困扰程度较高者在应激下表现出较低的刺激诱导白细胞介素-6（IL-
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这项预先注册的荟萃分析纳入了20项研究，共1780名参与者。心理困扰与急性应激下的循环炎症反应无关。抑郁症患者表现出更强的循环炎症应激反应。连续测量及分类测量的抑郁均预测更强的炎症反应性。心理困扰程度较高者在应激下表现出较低的刺激诱导白细胞介素-6（IL-6）反应。
论文解读：
研究背景与问题
急性社会压力源（如社会评价或认知测试）可触发快速的急性炎症反应。循环及刺激诱导的炎症细胞因子（如白细胞介素-6，IL-6；肿瘤坏死因子α，TNF-α）在短期心理应激后均会升高。刺激细胞因子检测通过将外周血单核细胞与脂多糖等抗原共孵育来模拟病原体防御，而循环炎症细胞因子在应激后30至90分钟达到峰值，并可维持升高达两小时。这种全身性炎症反应是一种适应性机制，符合抑郁社会信号转导理论（Social Signal Transduction Theory of Depression）的框架，该理论认为大脑将预期中的社会痛苦视为身体危险，从而触发旨在防止损伤的全身性炎症通路。在脆弱个体中，持续的免疫反应最终到达大脑，可能促进疾病行为，如疲劳和退缩。然而，在模糊或重复威胁的背景下，这种适应性急性反应可能无法回归基线，演变为慢性低度全身性炎症，进而可能成为心理症状甚至临床抑郁症的基础，并为炎症性疾病创造条件。
既往荟萃分析明确显示急性应激可动员炎症反应，但最新综合研究观察到样本间存在显著异质性。Marsland等人发现，明确检验调节效应的研究过少，无法进行荟萃分析层面的探究，但定性总结显示健康人群的IL-6应激反应高于临床人群（定义为患有慢性心理或躯体疾病者）。该研究未区分心理与躯体疾病，也未考察特定疾病类型，且由于心理困扰并非其关注焦点，未从将困扰作为协变量测量的研究中寻求未发表的分析。因此，应激下炎症反应幅度的个体间差异仍未得到解释——这种差异可能提示哪些人最容易发生炎症性疾病。
抑郁症及相关障碍（如焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍，PTSD）可能使炎症反应敏感化。个体研究显示，连续测量的抑郁症状和抑郁障碍均与对急性实验室应激源增强的炎症反应相关。PTSD和焦虑也与应激反应性生物系统的变化相关。精神病理学层级分类学（HiTOP）框架认识到这些障碍之间的相似性，将其定位为困扰障碍。困扰障碍的核心特征包括应激反应失调，以及重复性预期担忧和反刍，这可能促成持久的生物应激反应。HiTOP还强调连续测量症状相对于分类诊断的相关性。
研究目的与设计
这项预先注册的系统综述与荟萃分析旨在考察心理困扰——无论是连续测量还是离散阈值——是否解释了健康个体中急性应激炎症反应性的个体间差异，以及这种差异是否在循环炎症标志物和刺激细胞因子之间有所不同。基于HiTOP框架，研究人员采用跨诊断、谱系方法。研究目标包括：确定心理困扰对急性应激下循环和刺激诱导炎症反应的影响；考察不同类型的困扰（焦虑、抑郁、PTSD）是否对急性应激炎症反应产生不同影响；确定离散阈值（相对于连续测量症状）是否与急性应激炎症反应有更强关联；探究可能调节困扰与急性应激炎症反应之间关系的潜在因素（如年龄、性别、压力源类型）。
关键技术与方法
研究人员与社会科学图书馆员合作，制定了详细的检索策略，覆盖PubMed、Embase、APA PsycINFO、Web of Science和Scopus等数据库，以及Cochrane、OAIster和ProQuest等灰色文献来源。最终检索于2025年4月25日进行，获得3462条结果，去除重复后剩余2720条记录供筛选。两名作者独立进行标题、摘要和全文筛选，分歧通过共识会议解决。数据提取由两名研究人员独立完成，对于以图形呈现的数据，使用UM-GPT生成均值和标准差估计。研究质量采用NIH观察性研究偏倚风险评估工具进行评估。荟萃分析使用JASP中的多变量经典荟萃分析功能，基于R的metafor包。对于分类变量计算标准化均数差（Hedges' G），对于连续变量使用Fisher's z作为效应量。采用随机效应模型，以研究为第二层变量，使用小样本校正和clubSandwich方法。
研究结果
系统综述结果
最终43篇文章符合系统综述纳入标准，其中20篇具有荟萃分析相关数据。大多数研究（k=28）采用特里尔社会应激测试（TSST），少数采用其他演讲或访谈范式、应激回忆、想象脚本或情绪诱导、认知测试、婚姻冲突或混合压力源类型。41项研究测量抑郁症状或临床抑郁，较少研究测量焦虑症状或临床焦虑（k=7）、惊恐症状（k=1）和创伤相关症状或创伤障碍（k=3）。35项研究连续测量困扰症状，19项研究通过诊断或临床截断值测量困扰症状。应激后炎症标志物测量时间在5至360分钟之间。所有研究均测量循环炎症标志物，4项研究额外测量刺激细胞因子。研究测量的标志物包括IL-6（k=38）、TNF-α（k=14）、IL-1β（k=5）、IL-1ra（k=5）、C反应蛋白（CRP）（k=3）、IL-8（k=2）、干扰素-γ（k=2）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）（k=1）和IL-18（k=1）。
偏倚风险与发表偏倚
漏斗图显示发表偏倚证据较少。总体而言，文章具有明确的研究问题和定义明确的研究人群，并统一应用纳入/排除标准。由于多数研究是探索性的或作为母研究的衍生，通常未报告符合条件人群的参与比例，也未包含正式的样本量论证或功效分析。由于这些研究的常规设计为单次会话，流失并非相关关注点，暴露变量（困扰）未重复测量。结局测量（炎症标志物）定义明确，结局评估者很可能对参与者的困扰状态保持盲态。五项研究仅为摘要，无法评估其偏倚风险。
心理困扰对循环炎症标志物应激反应性的影响
连续测量的心理困扰与循环炎症标志物反应性无关（95% CI [?0.025, 0.121]，p = 0.17，k = 14项研究，33个效应量），但存在显著残余异质性（Cochran's Qe(32) = 55.83，p = 0.006）。亚组分析显示，抑郁症状预测更强的循环炎症应激反应性（Fisher's z = 0.042，95% CI: [0.001, 0.083]，t(4.34) = 2.77，p = 0.046；k = 14项研究，24个效应量），而焦虑症状则无此效应（p = 0.39，k = 3项研究，7个效应量）；创伤和惊恐症状的研究数量不足以评估相关关系。纳入协变量的研究（Fisher's z = ?0.316，SE = 0.019，95% CI: [?0.364, ?0.269]，t(5.40) = ?16.68，p < 0.001）和女性比例较高的研究（Fisher's z = ?0.417，SE = 0.144，95% CI: [?0.790, ?0.044]，t(4.86) = ?2.90，p = 0.035）报告了较弱的效应量，但其他调节变量均不显著（ps > 0.14）。
分类测量的心理困扰未预测循环炎症应激反应性（95% CI [?0.006, 0.131]，p = 0.064，k = 13项研究，27个效应量；Qe(26) = 20.66，p = 0.76）。观察到显著的亚组差异（Qm(1) = 10.33，p = 0.001），即抑郁预测更强的循环炎症标志物应激反应性（Hedges' g = 0.077，95% CI: [0.019, 0.135]，p = 0.022，k = 12项研究，25个效应量），而PTSD则无此效应（p = 0.22，k = 2项研究，2个效应量）。无调节变量显著（ps > 0.08）。
心理困扰对刺激炎症标志物应激反应性的影响
连续测量的心理困扰与刺激细胞因子应激反应性无关（95% CI [?0.104, 0.023]，p = 0.11，k = 3项研究，11个效应量；Qe(10) = 2.64，p = 0.99）。就困扰类型而言，抑郁症状（p = 0.31）和焦虑症状（p = 0.12）均与刺激细胞因子反应无关。年龄是显著调节变量（Fm(1, 1.00) = 652.34，p = 0.025），即参与者年龄较大的研究倾向于在困扰与刺激细胞因子反应性之间呈现更强的负相关关系（Fisher's z = ?0.003，95% CI [?0.004, ?0.001]，p = 0.025）。值得注意的是，在以IL-6反应性为结局的研究中，连续测量的心理困扰预测较低的刺激细胞因子反应性（Fisher's z = ?0.061，95% CI [?0.118, ?0.004]，t(1.945) = ?4.715，p = 0.044）。
分类测量的心理困扰也与刺激细胞因子应激反应性无关（95% CI [?0.313, 0.129]，p = 0.24，k = 4项研究，9个效应量，Qe(8) = 1.46，p = 0.99）。在亚组分析中，抑郁未预测刺激细胞因子应激反应性（p = 0.24），焦虑、惊恐或PTSD的研究数量不足以估计这些效应。刺激IL-1β与刺激IL-6之间出现小效应量（Hedges' G = ?0.169），刺激细胞因子测量时间也存在小效应量（Hedges' G = 0.022），但两者均仅基于两个效应量，不应被解释为稳健发现。
讨论与结论
这项荟萃分析涵盖了1824名参与者，提供了首个荟萃分析层面的证据，表明抑郁——无论是连续测量还是分类测量——可预测身体健康成人对急性应激增强的循环炎症反应。有趣的是，当将所有形式的困扰合并考虑时，这一效应并不明显，提示对循环细胞因子应激反应的影响可能为抑郁所特有。更初步的分析（鉴于研究数量较少）提示，连续测量的困扰可能预测较低的刺激IL-6反应，这引发了一种可能性，即叠加在慢性困扰之上的急性应激可能削弱对病原体的免疫反应。调节分析显示，调整协变量的研究和女性比例较高的研究在循环炎症反应性方面效应量较低，同时有初步证据表明，参与者年龄较大的研究可能在连续困扰与刺激细胞因子反应性之间发现更多负相关。此外，结果在诸多可能假设性地调节结果的因子中保持一致，包括一天中的时间、压力源类型、样本BMI、炎症标志物类型以及炎症标志物是否经对数转换。
该综合研究有助于解释先前荟萃分析观察到的应激炎症反应异质性。研究人员定量显示，在未明确因躯体疾病招募的样本中，患有抑郁或甚至仅表现出升高抑郁症状者，其对应激的循环炎症反应更高。这一发现可能有助于解释抑郁治疗的困难：如果抑郁促进对应激更大的炎症反应性，则可能有效维持自身，因为这些炎症反应可转化为疾病症状。该结果也可能有助于解释为何抑郁者随时间推移比健康对照更易发展炎症性疾病，尤其是在重复应激的背景下。
由于结局是炎症反应性而非基础炎症，效应量较小。鉴于困扰个体基础炎症水平较高，其炎症反应性可能不太显著（即天花板效应）。在此背景下，观察到的抑郁与循环炎症反应性之间的正相关值得注意。女性在抑郁时比男性更易出现高基础炎症，因此可能不会在急性应激下表现出同样程度的炎症升高——这有助于解释其较弱的效应量。随时间推移，在重复应激源作用下，即使小幅增加也可能导致应激恢复受损和全身炎症持续升高。重要的是，缺乏协变量调整——包括基础炎症的调整——与循环炎症标志物反应性更大的效应相关。
这些结果还表明，尽管HiTOP模型将困扰障碍——如焦虑、抑郁、惊恐和PTSD——归为一组，但所有类型的困扰是否均预测炎症反应性仍有待观察。研究人员仅发现抑郁与增强的循环炎症反应性相关的证据；然而，其他困扰类型的文章较少，可能缺乏检测其小效应的统计功效——这是未来研究的一个领域。研究结果与HiTOP模型的维度视角一致，因为连续和分类测量的抑郁均观察到效应。这些效应量之间的差异可忽略不计，提示无需对阈上或阈下抑郁进行分类（或做出临床诊断）即可观察到这一效应。
研究结果进一步为抑郁社会信号转导理论提供了横断面支持，因为抑郁症状与对通常具有社会性质的应激（如TSST、婚姻冲突）增强的循环炎症反应相关。然而，研究人员未识别出社会压力源相对于其他压力源（如认知测试）的特异性效应——这与先前研究一致。
在测量刺激IL-6的少数研究中，研究人员观察到连续测量的困扰与较低刺激IL-6反应性之间的初步关系，如果得到重复验证，可能部分解释应激后疾病易感性的个体差异。困扰个体遭遇急性应激源时，可能对病原体产生适当免疫反应的能力减弱。年龄较大似乎也强化了这一反向关系，尽管该估计同样不精确；如果得到证实，将提示困扰的老年人可能尤其容易发生应激后感染。
该荟萃分析的优势包括：应用HiTOP框架，将诊断类别间的困扰症状同时进行连续和分类测量；按困扰类型进行亚组分析；考察多个概念相关的调节变量以指导未来工作。局限性包括：研究间的方法学差异，包括炎症标志物是否经对数转换、压力源类型、炎症标志物类型、炎症标志物评估时间以及模型中是否包含或包含哪些协变量如基础炎症；观察到的效应量较小；某些分析可用的效应量数量有限，尤其是涉及刺激细胞因子反应性的分析。
总体而言，研究结果表明，连续测量的困扰可能对刺激IL-6反应性产生小的负效应，而抑郁——无论是连续还是分类测量——与更大的循环炎症反应性相关。此外，协变量纳入和样本构成（尤其是年龄和性别）的考虑是未来研究设计的关键考量。小效应量和评估应激炎症反应性的后勤挑战排除了其作为诊断工具的用途。尽管如此，这些发现在临床上具有重要意义：抑郁可能改变炎症应激反应，可能增加应激后疾病易感性，并在重复应激源背景下促成持续升高的全身性炎症。
