肠道上皮屏障和血脑屏障的通透性作为炎症性抑郁的治疗靶点

《Brain, Behavior, and Immunity》：Permeability of the intestinal epithelial and blood–brain barriers as therapeutic targets in inflammatory depression

　　

•肠道上皮屏障和血脑屏障的通透性是免疫-肠道-大脑系统的关键中介。•我们综述了评估屏障生物标志物的方法。•在评估和治疗炎症性抑郁时，应考虑双重屏障功能障碍。•我们重点强调了未来研究方向，这些研究聚焦于将双重屏障功能障碍作为炎症性抑郁的新型干预靶点。

引言

抑郁症具有独特的病因风险因素、临床表现以及可能的潜在病理生理学机制。炎症已成为抑郁症一个令人信服的致病因素，它既作为特定抑郁症状（尤其是快感缺失、精神运动迟缓和认知困难）的生物病理途径，又作为一种亚型的特征，该亚型以循环细胞因子水平升高以及动机和奖赏敏感性降低、疲劳和执行功能受损等症状为特征。大量在小鼠中进行的各种压力范式的科学研究发现，中枢和外周促炎细胞因子浓度升高，特别是白介素（IL）-1β、IL-6、干扰素（IFN）-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α。应激诱导的炎症增强了T淋巴细胞介导的免疫活性，引发氧化应激，改变了对免疫功能至关重要的细胞内信号通路（例如核因子κB，NF-κB），并通过线粒体功能障碍破坏细胞代谢（详见Liu等人，2017年的综述）。这些炎症过程进而被证明通过减少星形胶质细胞对谷氨酸的摄取从而改变神经传递，导致谷氨酸能兴奋性毒性，并通过色氨酸-犬尿氨酸途径改变单胺的可用性，导致压力反应性、情绪调节和动机背后的神经环路功能障碍（Miller等人，2009年）。即使在仅存在轻度外周炎症的患者中，该领域的主要科学家也一致认为"血脑屏障是疾病病理生理学和治疗抵抗的主要参与者"（Turkheimer等人，2023年）。综合来看，这些机制可能解释了炎症如何导致抑郁症中常见的"疾病行为"——包括疲劳、意志减退、快感缺失、社交退缩、睡眠障碍和认知困难。事实上，多项研究表明，因果性地抑制炎症（例如通过抗炎药物治疗）可以逆转或改善这些临床表型（Dantzer等人，2008年；Liu等人，2016年）。

对人类的研究也表明，炎症的诱导会引发动机降低、奖赏敏感性减弱以及能量和执行功能受损等症状，这些症状在抑郁症中常见，但也存在于其他精神疾病中（见Dooley等人，2018年的综述；然而，见Konsman，2019年和Leonard，2018年的不同观点）。然而，在重性抑郁障碍（MDD）的背景下，这些患者似乎表现出比精神健康对照组显著升高的C反应蛋白（CRP）、促炎细胞因子和趋化因子（例如单核细胞趋化蛋白-1，MCP-1）浓度（Bekhbat等人，2022年；Eyre等人，2016年；Felger和Lotrich，2013年）。除了这些横断面发现之外，现已有多项纵向研究支持人类外周和脑脊液标志物浓度与抑郁症状之间的双向关联（Beurel等人，2020年；Moriarity等人，2019年；2021年）。一项在18,527名参与者中进行的荟萃分析发现，CRP和IL-6浓度较高与随后抑郁症状的风险增加相关，且在调整年龄和其他社会人口学变量后，这些效应仍然存在（Valkanova等人，2013年）。这些发现对于治疗规划尤为重要，因为多项系统综述发现，CRP和IL-6水平较高也与对以血清素为主要靶点的药物反应较差相关（Arteaga-Henríquez等人，2019年；Chamberlain等人，2019年）。

然而，一项对多项随机临床试验的综述指出，抗炎治疗——包括细胞因子靶向生物制剂（例如英夫利昔单抗）、非甾体抗炎药（例如塞来昔布）、抗生素（例如米诺环素）和多不饱和脂肪酸（例如存在于ω-3脂肪酸中的二十碳五烯酸）——并不能普遍减少抑郁症状，其效应量因这些治疗是作为联合用药还是单药治疗而有所不同（Lucido等人，2021年）。这些试验中一致观察到的是，基线炎症水平较高（在英夫利昔单抗和ω-3脂肪酸治疗中为CRP，在米诺环素治疗中为IL-6）或微胶质细胞激活程度较高（在塞来昔布治疗中为转位蛋白结合）的患者，其效应量最大（Lucido等人，2021年；Mac Giollabhui等人，2026年）。理解临床试验中免疫功能障碍何时以及如何导致抑郁症，对于推进生物标志物引导的临床研究和加速针对抑郁患者的创新治疗至关重要。该领域的多位科学家现在呼吁对炎症性抑郁表型进行更正式的定义（Miller，2025年；Jha等人，2025年），并根据患者的临床表现（例如快感缺失、认知功能障碍、疲劳、精神运动迟缓）和外周炎症水平设计临床试验（Mac Giollabhui等人，2026年；Savitz等人，2025年；Treadway等人，2025年）。

在此，我们认为免疫-肠道-大脑系统对于理解炎症性抑郁的机制和潜在治疗至关重要。肠道微生物群和肠道上皮屏障（IEB）完整性直接影响全身细胞因子水平和外周免疫激活——这些免疫信号进而有可能通过多种途径调节参与情绪、奖赏和应激反应性的神经环路。许多这些信号汇聚于血脑屏障（BBB），其通透性调控外周细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统（CNS），并因此塑造有助于抑郁症状的神经炎症反应（见Miller等人，2009年的综述）。虽然我们在本文中将这些过程描述为方向性的（从肠道到全身炎症再到大脑），但我们的总体模型认为这是一个免疫-肠道-大脑系统，其中每个领域的这些过程相互之间存在双向影响。

在此，我们强调IEB和BBB的通透性是免疫-肠道-大脑系统的关键中介，例如全身炎症介质、内皮信号传导和循环因子（Aburto和Cryan，2024年；Binder等人，2025年；Carloni等人，2021年；Carloni和Rescigno，2023年），并提出"双重屏障功能障碍"——即由免疫-肠道-大脑系统的关键中介因素导致的同时测量IEB和BBB通透性——应在炎症性抑郁中被特别考虑。本综述的目的是综合将炎症与IEB和BBB通透性联系起来证据，总结与抑郁症相关的屏障生物标志物，并重点强调未来研究方向，这些研究聚焦于将双重屏障功能障碍作为炎症性抑郁的新型干预靶点。通过考虑整体的免疫-肠道-大脑系统以及IEB和BBB的完整性，该领域将能够确定炎症的上游驱动因素，完善抑郁症状的机制模型，并为抑郁症患者开发更具针对性或个性化的干预策略。

章节摘要

肠道上皮屏障

肠道屏障是一个高度整合的多层防御系统，由以下部分组成：（i）富含由杯状细胞分泌的凝胶形成黏蛋白MUC2的黏液生物高分子，它在空间上将管腔微生物群落与上皮表面分隔开来；（ii）由紧密连接和黏附连接密封的极化单层上皮细胞；（iii）包括固有免疫和适应性免疫细胞、抗菌肽、肠道碱性磷酸酶在内的上皮下免疫监视。

IEB通透性的微生物和代谢标志物

微生物失调重编程肠道代谢流，将发酵产物从纤维衍生的短链脂肪酸（SCFA）转向蛋白质衍生的吲哚和犬尿氨酸，从而扰乱上皮能量代谢和氧化还原稳态（Mansuy-Aubert等人，2023年）。这种代谢失衡通常伴随着SCFA可用性的降低，损害紧密连接完整性和上皮韧性。屏障控制的持续丧失使脂多糖（LPS）转入循环，在那里LPS结合的...

IEB与抑郁

人类和动物研究的趋同证据支持了一个机制框架，即IEB功能障碍——其特征为细胞旁通透性增加、微生物易位和固有免疫途径激活——通过细胞因子信号传导、神经免疫相互作用以及犬尿氨酸信号传导等代谢途径贡献于抑郁表型。该文献的一个关键启示是，与通透性相关的生物标志物指示不同的生物学过程，因此应该...

药物干预

在抑郁症背景下测试能够恢复屏障功能的药物干预仍然是一个富有成果的研究领域，具有发现双重屏障功能障碍影响与抑郁相关临床表型（包括快感缺失、疲劳和执行功能障碍症状）的因果机制的强潜力。抗炎生物制剂对肠道和血脑屏障功能障碍的影响在抑郁症背景下很少被研究。

研究设计

单时间点或单模态评估无法捕捉外周炎症、屏障完整性、神经环路功能和抑郁症状学之间的动态相互作用。在发育和疾病过程中反复测量的、结合机制探索（例如炎症挑战、药物干预）、免疫表征、微生物组和代谢组学分析、高级神经影像学和深入临床表型分析（例如炎症挑战、药物干预）的协调研究是必不可少的，以便...

结论

双重屏障功能障碍——涉及IEB和BBB相对于全身炎症介质、内皮信号传导和循环因子的通透性增加——可能代表了一个汇聚的生物学基质，对以炎症升高为特征的精神疾病（包括炎症性抑郁）具有重要治疗意义。肠道屏障调控微生物产物、饮食抗原和炎症介质进入全身循环的通过。当...

CRediT作者贡献声明

Tiffany C. Ho：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，概念化。Gabriel A. Vignolle：写作 – 审阅与编辑，概念化。Danny J.J. Wang：写作 – 审阅与编辑，可视化。Arpana Church：写作 – 审阅与编辑，概念化。

未引用参考文献

Alves de Lima等人，2020年；Cai等人，2018年；Dantzer等人，2017年；De Saedeleer等人，2021年；Erickson和Banks，2013年；Ferris等人，2025年；Gal等人，2023年；Greene等人，2019年；Kelly等人，2015年；Knox等人，2022年；Knox等人，2023年；Li等人，2020年；Mariani等人，2022年；Ménard等人，2017年；Miller和Raison，2016年；Moriarity等人，2020年；Natale等人，2022年；Ng等人，2018年；Ohlsson等人，2019年；Ouyang等人，2023年；Paton等人，2023年；Podjaski等人，2015年；Rose等人，2021年；Saca等人...

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。

致谢

TCH、DJJW和AC部分由国家卫生研究院（NIH）资助。TCH还通过加州大学洛杉矶分校诺曼·卡索恩精神神经免疫学中心获得Bettingen基金的资助。本手稿中表达的观点和意见仅为作者本人所有，不一定代表NIH、美国卫生与公众服务部或其任何附属机构的观点、官方政策或立场。

Tiffany C. Ho | Gabriel A. Vignolle | Danny J.J. Wang | Arpana Church