感觉神经元STING-IL-6信号驱动顺铂诱导的神经病理性疼痛

《Brain, Behavior, and Immunity》：STING-IL-6 signaling in sensory neurons drives cisplatin-induced neuropathic pain

　　

顺铂能够增加背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）神经元胞质中双链DNA（double-stranded DNA, dsDNA）的水平，并上调Bax1和STING的转录。全身性或伤害感受器特异性STING缺失显著减轻顺铂诱导的机械性痛觉超敏（mechanical allodynia）。伤害感受器中的STING信号通过诱导IL-6驱动神经病理性疼痛，该过程不依赖I型干扰素（type I interferons）。药理学STING抑制（C176）可减轻疼痛、降低IL-6表达并减少表皮神经纤维丢失。

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统损伤或功能障碍引起的疼痛，化疗药物神经毒性是其常见原因之一。顺铂是广泛使用的铂类抗肿瘤药物，但其所致的神经病理性疼痛（CINP）是常见且棘手的剂量限制性副作用，超过90%的患者可出现触觉敏感度下降、感觉异常和神经病理性疼痛，且现有治疗手段疗效有限。顺铂可导致背根神经节（dorsal root ganglion, DRG）神经元线粒体损伤、氧化应激和神经炎症，但线粒体损伤如何转化为持续性疼痛超敏的分子机制尚不完全清楚。既往研究提示，线粒体损伤可致线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质，激活干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING），进而启动I型干扰素和促炎细胞因子产生。然而，STING在躯体感觉系统中的病理作用仍不明确。基于此，研究人员提出假说：顺铂诱导线粒体损伤使胞质DNA增加，激活DRG神经元STING信号，进而产生促炎细胞因子驱动神经病理性疼痛。

研究人员利用遗传学（条件性敲除、基因敲除小鼠）和药理学方法，证实STING信号在伤害感受器中通过IL-6依赖、I型干扰素不依赖的机制驱动CINP。该研究揭示了STING作为线粒体应激与神经病理性疼痛之间新分子联系的重要作用，并为靶向外周STING治疗CINP提供了理论依据。

在方法上，研究人员采用了多种互补技术。动物模型方面，使用了CD1小鼠、C57BL/6J对照、STINGflox、STINGgt（Goldenticket突变）、Ifnar1^-/-、Il6^-/-、Nav1.8Cre和PIRTCre等转基因小鼠，并通过腹腔注射顺铂建立CINP模型。关键方法包括：von Frey纤维丝行为学检测机械性痛觉超敏；实时荧光定量PCR（qPCR）检测mRNA表达；RNAscope原位杂交检测DRG中基因共表达；DRG神经元富集培养及STING激动剂刺激；流式细胞术分析CD45⁺免疫细胞；胞质dsDNA定量；以及表皮内神经纤维（intraepidermal nerve fiber