PPARα激活通过调节心肌糖脂代谢减轻高原肺动脉高压的右心室肥厚（体内和体外研究）

《HERD: Health Environments Research & Design Journal》：PPARα Activation Attenuates Right Ventricular Hypertrophy by Regulating Myocardial Glucose and Lipid Metabolism in High-Altitude Pulmonary Hypertension In Vivo and In Vitro

　　

摘要

Zhang, Xiaoying, Jiajia Wu, Yuchan Zhang, Yuquan Xie, Qi Si, Shadi Li, and Yiwei Han. PPARα 激活通过调节心肌葡萄糖和脂质代谢减轻右心室肥厚（in vivo 与 in vitro）。High Alt Med Biol. 00:00–00, 2026.

背景：

右心室肥厚（RVH）和心功能是高原肺动脉高压患者预后的重要决定因素。与此同时，心肌细胞中葡萄糖和脂质代谢的紊乱是这些病变发生和进展的驱动因素。

目的：

本研究建立了 SU5416 相关的低压低氧诱导的右心室肥厚（H-RVH）大鼠模型和 CoCl₂ 诱导的低氧心肌细胞模型，以探索葡萄糖和脂质代谢的改变及其机制。

方法：

代谢组学聚类分析主要针对脂质代谢相关代谢物，并结合京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集通路，包括糖酵解/糖异生、甘油磷脂代谢以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路。

结果：

与对照组相比，H-RVH 大鼠中葡萄糖转运体 4（GLUT-4）和丙酮酸脱氢酶（PDH）激酶分别增加了 320% 和 220%（p < 0.05），而 PDH 和柠檬酸合酶（CS）分别减少了 39% 和 58%（p < 0.05），共同表明糖代谢向糖酵解方向转变而远离葡萄糖氧化。Seahorse 外膜流量（XF）测定显示，与对照组相比，CoCl₂ 诱导的低氧心肌细胞模型的基础糖酵解速率和代偿性糖酵解能力显著升高（288.5 ± 9.82 vs. 344.1 ± 10.24，335.9 ± 11.58 vs. 385.7 ± 14.74，p < 0.05）。H-RVH 组中 PPARα 和肉碱棕榈酰转移酶 1α（CPT-1α）的表达水平分别比对照组低 48% 和 56%（p < 0.05）；乙酰辅酶 A 和三磷酸腺苷（ATP）也降低（p < 0.05）。非诺贝特通过 1.6 倍激活 PPARα 减轻了 CoCl₂ 诱导的低氧损伤。通过腺相关病毒（AAV9）心脏特异性过表达 PPARα 可有效减轻 RVH，表现为富尔顿指数降低（0.37 ± 0.09 vs. 0.46 ± 0.02，p < 0.05），右心室前壁舒张期厚度（RVAWd）降低（0.64 ± 0.04 vs. 0.93 ± 0.02，p < 0.01），以及右心室前壁收缩期厚度（RVAWs）降低（0.68 ± 0.05 vs. 0.97 ± 0.02，p < 0.01）。相比之下，PPARα 敲低虽未显著改变富尔顿指数，但显著增加了 RVAWd（1.00 ± 0.01 vs. 0.77 ± 0.03，p < 0.01）和 RVAWs（1.00 ± 0.02 vs. 0.70 ± 0.05，p < 0.01）。

结论：

本研究结果表明，PPARα 至少部分通过上调其下游靶蛋白 CPT-1 和酰基辅酶 A 氧化酶 1 以促进脂肪酸氧化，从而对 RVH 发挥保护作用。

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