《Frontiers in Oncology》：Integrating overall survival and health-related quality of life to prioritize first-line systemic therapies for unresectable advanced gastric cancer: a network meta-analysis
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目的：本研究旨在比较不同一线全身治疗对不可切除晚期胃癌（GC）患者健康相关生活质量（HR-QoL）的影响，并综合评估不同治疗相关的生存获益与HR-QoL结局。方法：研究人员对MEDLINE、CENTRAL和Scopus数据库进行了系统文献检索，检索时间范围为建
目的：本研究旨在比较不同一线全身治疗对不可切除晚期胃癌（GC）患者健康相关生活质量（HR-QoL）的影响，并综合评估不同治疗相关的生存获益与HR-QoL结局。方法：研究人员对MEDLINE、CENTRAL和Scopus数据库进行了系统文献检索，检索时间范围为建库至2025年12月。作为补充筛选，研究人员手动检索了2016年至2025年间主要肿瘤学会议的报告目录和摘要。符合条件的研究为III期随机对照试验（RCTs），这些试验比较了免疫检查点抑制剂或靶向药物联合铂类化疗与单纯铂类化疗作为晚期胃癌一线治疗方案，并报告了HR-QoL恶化的数据。采用EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-STO22和EQ-5D问卷评估HR-QoL各领域的恶化时间（TTD）。研究人员应用累积排序曲线下面积（SUCRA）基于HR-QoL指标对所有纳入治疗进行排序。研究人员进一步通过最小距离准则进行探索性复合分析，整合总生存期与HR-QoL结局。结果：共10项RCTs符合纳入标准，纳入超过8000例患者，涵盖6个HR-QoL领域。SUCRA分析表明，曲妥珠单抗和替雷利珠单抗在总体健康状态、躯体功能、恶心/呕吐、食欲丧失和疼痛方面发生恶化的概率最低。当通过探索性最小距离准则复合分析将HR-QoL与总生存期（OS）结合时，曲妥珠单抗和替雷利珠单抗在大多数评估领域中表现出良好的综合表现。该复合指标仍处于探索性阶段，尚无确定的不确定性估计，不应作为临床决策的主要证据。结论：本网络荟萃分析提示，在不可切除晚期胃癌的全身治疗选择中，曲妥珠单抗（用于HER2阳性疾病）和替雷利珠单抗（用于大体上未经生物标志物筛选的人群）在其各自的生物标志物符合条件患者亚组中实现了HR-QoL维持与OS获益之间的平衡。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/, 标识号CRD420261422326。
引言
晚期胃癌（GC）仍然是全球主要的健康负担，其特点是高发病率、长期预后差和有限的治愈性治疗选择。晚期胃癌的临床管理因合并潜在消化系统疾病而进一步复杂化。这些疾病加重了疾病相关症状，损害了患者的治疗耐受性，最终影响临床结局。过去几十年，晚期胃癌的治疗格局发生了显著演变。铂类化疗长期以来一直是标准一线方案。近年来，出现了多种新的治疗模式，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）联合铂类双药化疗，以及基于生物标志物指导的靶向治疗。尽管这些进展极大地扩展了晚期胃癌一线治疗的武器库，但也给临床决策带来了挑战。
传统的肿瘤学终点，即总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），不足以充分反映可用方案的全面临床价值。因此，健康相关生活质量（HR-QoL）已被公认为癌症临床研究中的重要补充终点。该指标对晚期胃癌患者尤为重要。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）已正式认可HR-QoL作为评估抗癌治疗临床价值的核心指标。尽管其临床重要性已得到充分证实，HR-QoL在胃癌临床试验中仍未得到充分研究和报告。现有针对晚期胃癌一线治疗的网络荟萃分析主要集中在生存获益上，尚无研究系统整合HR-QoL数据或建立结合生存和HR-QoL的综合评估系统。为解决这一研究空白，研究人员进行了网络荟萃分析，以患者报告结局（PROs）为主要评估工具，并旨在开发结合生存获益和HR-QoL变化的复合终点。
方法
本网络荟萃分析遵循PRISMA指南，并在PROSPERO数据库前瞻性注册。不需要伦理批准和患者知情同意。数据来源与检索策略：检索MEDLINE、CENTRAL和Scopus三个电子数据库。手动筛选纳入原始研究和相关综述的参考文献列表，并检索主要肿瘤学会议摘要。研究选择：纳入符合标准的III期RCTs，限制条件包括对照组接受积极治疗、一线治疗、比较铂类化疗与ICIs或靶向药物、报告HR-QoL恶化时间、英文全文。排除结合局部区域治疗或接受二线及以上治疗的研究。数据提取与质量评估：提取各HR-QoL领域的中位TTD、风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），以及OS的HRs。收集研究层面协变量，包括生物标志物合格标准。采用Cochrane偏倚风险评估工具评估方法学质量。数据综合与分析：进行贝叶斯网络荟萃分析，以铂类化疗为共同参考。计算SUCRA值。采用频率学随机效应网络荟萃分析进行敏感性分析。进行使用最小距离准则（MDC）的探索性复合分析，整合HR-QoL和OS，同等权重分配。
结果
文献检索与研究特征：初始检索获得415条记录，最终纳入10项III期RCTs。所有试验均为两组平行设计，九项试验以铂类化疗为对照，一项试验以曲妥珠单抗联合铂类化疗为对照。六项试验在主要全文中报告了HR-QoL，四项在事后探索性分析中报告。EORTC QLQ-C30领域：总体健康状态/生活质量（GHS/QoL）在八项试验中评估。与铂类化疗相比，曲妥珠单抗、替雷利珠单抗和帕博利珠单抗显著降低GHS/QoL恶化风险。SUCRA分析显示曲妥珠单抗延迟GHS/QoL恶化的概率最高（89%）。躯体功能在六项试验中评估，曲妥珠单抗和替雷利珠单抗显著降低恶化风险，曲妥珠单抗排名第一（SUCRA 86%）。恶心/呕吐在六项试验中报告，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和雷莫西尤单抗显著优于铂类化疗，帕博利珠单抗SUCRA最高（90%）。食欲丧失数据来自四项试验，曲妥珠单抗和帕博利珠单抗显著降低恶化风险，曲妥珠单抗SUCRA为83%。敏感性分析结果一致。EORTC QLQ-STO22领域：疼痛在五项试验中评估，曲妥珠单抗和替雷利珠单抗显著降低疼痛恶化风险，曲妥珠单抗SUCRA为76%。EQ-5D领域：效用指数（UI）数据来自四项试验，纳武利尤单抗显著降低UI恶化风险，SUCRA为95%。OS与HR-QoL：MDC综合评估显示曲妥珠单抗在大多数HR-QoL领域表现出最优的点估计表现。敏感性分析：排除事后分析数据集后，治疗排序与主要分析基本一致。
讨论
PROs已成为现代肿瘤学研究的重要终点。本网络荟萃分析纳入了10项III期RCTs，整合生存结局和多维HR-QoL数据比较一线全身治疗。汇总结果显示，曲妥珠单抗和替雷利珠单抗在大多数评估的HR-QoL领域显示出良好疗效，相对于其他比较药物实现了长期HR-QoL维持与OS获益的平衡。分层分析显示不同治疗方案在不同HR-QoL领域具有独特优势。这些差异可通过药物药理特性和安全性特征解释，但这些机制解释属于假设性，无法直接验证。曲妥珠单抗作为HER2靶向单克隆抗体，推测其固有毒性较低。替雷利珠单抗具有结构优化的Fc区，可能减少急性免疫相关不良事件。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗尽管在KEYNOTE-811中取得生存获益，但叠加的免疫相关毒性可能损害HR-QoL。Zolbetuximab在HR-QoL结局中也表现欠佳。研究优势：以往网络荟萃分析主要评估生存和安全性，忽略PROs；本研究整合OS和HR-QoL的探索性综合评估代表了对早期分析模型的改进。局限性：四项试验的HR-QoL数据来自事后分析；MDC方法假设参数独立且无法提供不确定性度量；TTD定义存在异质性；生物标志物人群差异可能违反传递性假设。总体而言，本研究为临床治疗选择提供了综合证据，但MDC排序属于探索性结果，不应作为指导临床决策的主要证据。
结论
本网络荟萃分析提供的证据表明，ICIs和靶向药物在其各自的生物标志物符合条件人群中实现了生存获益与HR-QoL维持之间的平衡。具体而言，曲妥珠单抗在HER2阳性不可切除晚期胃癌中显示出这一有利特征，而替雷利珠单抗在大体未筛选人群中表现出平衡结局。结合生存和HR-QoL的复合终点构成更以患者为中心的评估框架，但治疗排序必须考虑试验间生物标志物入组标准的差异，且不能推广到不同的生物标志物亚组。
