肝纤维化中的乳酸化修饰：从分子机制到靶向治疗策略

《Frontiers in Pharmacology》：Lactylation in liver fibrosis: from molecular mechanisms to targeted therapeutic strategies

中文摘要翻译 代谢重编程与肝星状细胞（HSCs）的表观遗传重塑是肝纤维化的核心驱动事件。乳酸化修饰（lactylation）是一种乳酸介导的翻译后修饰（PTM），研究提出其通过HK2-KAT8正反馈环路、IGF2BP2-N6-甲基腺嘌呤（m6A）-醛缩酶A（ALDOA）级联以及HKDC1-ORMDL3通路汇聚于组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18La），可能以协同方式驱动促纤维化转录程序。H3K18La并非孤立发挥作用：其与乙酰化的位点特异性竞争、与m6A甲基化的级联放大、与G9a/DNMT1介导甲基化的协同作用以及与泛素化的拮抗关系共同构成PTM交互网络。在治疗层面，靶向乳酸代谢酶（HK2、LDH）、乳酸化写入器（KAT8）以及特异性乳酸化位点（PGK1-K353干扰肽）的干预策略已在临床前模型中展现出抗纤维化潜力。姜黄醇（curcumol）、柠檬苦素（limonin）和红景天苷（salidroside）等天然产物具有多靶点调控优势。肌肉来源的SORBS3乳酸化介导的跨器官信号传导以及基于乳酸化基因的分子分型拓展了乳酸化的系统性维度。本叙述性综述提出将H3K18La定位为代谢-表观遗传汇聚节点的假说，并展望了位点特异性干预、细胞类型分辨的乳酸化组学（lactylomics）以及分子分型驱动的临床试验等未来方向，为肝纤维化从基础研究到转化应用提供了整合框架。

论文主体内容总结

1 引言

乳酸作为糖酵解的终产物，曾长期被视为代谢废物。然而这一观点已被修正：乳酸可作为能量底物和信号分子，同时也是组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）的底物，从而将乳酸确立为连接代谢与表观遗传的生物学桥梁。Kla已在组蛋白和非组蛋白上被鉴定，构成庞大的乳酸化组。肝脏作为乳酸代谢的核心器官，以所有器官中最高的摄取率通过糖异生清除乳酸。乳酸代谢异常与肝病进展密切相关，乳酸化现已成为肝病研究的核心主题。肝纤维化是慢性肝病向肝硬化和肝细胞癌进展的关键病理阶段，影响全球数亿人口。代谢重编程，特别是有氧糖酵解增强（Warburg效应），是HSC激活和免疫细胞功能重塑的特征，肝内乳酸积累为乳酸化提供了充足底物。越来越多的证据表明，包括己糖激酶2（HK2）、含己糖激酶结构域蛋白1（HKDC1）和IGF2BP2在内的上游调控因子通过不同代谢途径增强糖酵解，汇聚于H3K18La并可能激活SOX9、ORMDL3和COL1A1等促纤维化基因。在免疫微环境中，H3K18La-干扰素调节因子4（IRF4）轴驱动Th17分化以加剧HSC激活，而FSP1阳性巨噬细胞中PGK1-K353乳酸化通过正反馈环路维持促纤维化微环境。近期研究还发现了跨器官乳酸信号传导、外泌体-乳酸-乳酸化代谢回路以及组蛋白和非组蛋白乳酸化的调控。然而这些发现仍较为零散：多个上游通路是否汇聚于共同表观遗传节点？不同乳酸化位点是否具有功能特化？为弥补这一空白，本综述提出整合性统一假说：HK2、HKDC1和IGF2BP2通过不同代谢途径汇聚于H3K18La以驱动促纤维化转录程序。基于这一汇聚假说，本叙述性综述考察了乳酸化的酶学调控网络、PTM交互以及免疫-代谢机制。在治疗策略方面，靶向乳酸代谢酶、乳酸化写入器以及天然产物的干预策略已在临床前模型中取得显著进展。本综述还提出了基于患者乳酸代谢表型的个体化干预策略，并强调了组蛋白H4第12位赖氨酸乳酸化（H4K12La）、H4第16位赖氨酸乳酸化（H4K16La）和H3第9位赖氨酸乳酸化（H3K9La）在特定肝病亚型中的独立功能，为核心节点主导、多位点协调的分层调控模型提供了概念支持。

2 乳酸化的分子机制与调控网络

2.1 乳酸转运体：乳酸化底物供应的门户调控

乳酸化的功能依赖于底物供应、修饰催化和信号识别三个层级构成的精确调控网络。乳酸在细胞内的积累取决于糖酵解速率和质膜单羧酸转运体（MCTs）的精确调控。在MCT家族中，MCT1（SLC16A1）和MCT4（SLC16A3）是乳酸跨膜转运的主要载体，其差异表达和定向运输决定了乳酸在细胞内外的区室化分布。在肝纤维化微环境中，MCT表达失调直接影响乳酸化底物可用性。证据表明，纤维化过程中HSC中MCT1表达显著上调，促进乳酸摄取以增强胶原I表达和HSC激活；MCT1抑制或敲除可有效减轻肝纤维化。MCT1在肝脏中表现出细胞类型特异性表达和功能异质性，肝细胞与HSC中的转运方向性不同，这种细胞类型特异性转运方向为精准干预提供了潜在窗口。然而MCT在肝纤维化中的作用仍存在争议：柴胡皂苷B1通过抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）-MCT1/4轴减轻肝纤维化，而MCT1/4抑制剂syrosingopine却矛盾地激活HSC并加剧纤维化。这种双向性提示MCT靶向干预的结果可能取决于纤维化阶段和乳酸亚细胞区室化。

2.2 乳酸化的酶学调控

乳酸脱氢酶（LDH）通过将丙酮酸转化为乳酸来控制乳酸化级联的第一步，从而设定可用于修饰的细胞内底物量。在HSC激活等高代谢活性状态下，增强的有氧糖酵解导致大量乳酸积累，为下游乳酸化提供充足底物。乳酰辅酶A（Lactyl-CoA）作为乳酰基转移的直接供体，其核内来源曾长期不明。Yao等人鉴定核内GTPSCS为乳酰辅酶A合成酶，填补了这一关键空白。同年，AARS1/2被鉴定为不依赖乳酰辅酶A的全属性乳酸转移酶，可直接利用游离L-乳酸以ATP依赖方式催化乳酸化，揭示了乳酸化底物利用途径的多样性。乳酰基向赖氨酸残基的实际转移由称为写入器（writers）的酶家族催化。p300/CBP是首个被鉴定的乳酸转移酶，利用乳酰辅酶A催化组蛋白和非组蛋白的乳酸化。KAT8（又称MOF）作为MYST家族乙酰转移酶，在肝纤维化中具有独特作用：在激活的HSC中，KAT8特异性催化HK2 K346位点乳酸化，通过阻断HUWE1 E3泛素连接酶的识别来保护HK2免受泛素-蛋白酶体降解，从而维持HK2蛋白稳定性和糖酵解活性。值得注意的是，Gonzatti等人的最新发现颠覆了传统的写入器-擦除器二分法：I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC1/2/3）在乳酸浓度升高时可逆转其经典的去酰化酶活性，直接利用乳酸（而非乳酰辅酶A）催化赖氨酸乳酸化。这一发现意味着HDACs作为乳酸浓度敏感的双向开关：在低乳酸条件下作为擦除器维持基线修饰水平，而在高乳酸条件下切换为写入器以放大乳酸化信号。擦除器（erasers）去除乳酰基，维持修饰的动态平衡。尽管具有双向催化潜力，HDAC1-3在生理条件下主要发挥去乳酸化酶活性。Sirtuin 1（SIRT1）和sirtuin 3（SIRT3）是另外两种重要的NAD⁺依赖性去乳酸化酶，其中SIRT3对H4K16La表现出显著的去乳酸化活性。读取器（readers）则通过特异性识别将乳酸化标记转化为下游功能输出。TRIM33的溴结构域是首个被鉴定的组蛋白Kla读取器，能够以亚微摩尔亲和力结合Kla并调控巨噬细胞M1/M2极化。最近，含溴结构域蛋白9（BRD9）被鉴定为H3K18La的特异性读取器，其溴结构域通过保守的乙酰赖氨酸结合口袋识别H3K18La，并招募非经典BAF（ncBAF）染色质重塑复合物至靶基因增强子和启动子，增加染色质可及性以驱动SPARC和TMEM64等促纤维化和促癌基因的转录。

2.3 乳酸化与其他翻译后修饰的交互

乳酸化并非孤立发挥作用，而是与乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化参与复杂的细胞内信号网络。这些交互发生在多个层面：同一赖氨酸残基的竞争性占据、同一蛋白不同位点的协调调控，以及通过修饰酶活性或底物可用性的间接调控。乳酸化与乙酰化在H3K18位点的直接竞争是肝纤维化中PTM交互最典型的例子。两种修饰共享H3K18作为底物残基，任一时刻该位点只能被一种酰化修饰占据。CUT&Tag分析显示，在激活的HSC中，促纤维化基因启动子处H3K18La占据率达42.5%，而H3K18乙酰化（H3K18ac）仅为27.4%。功能上，转化生长因子-β1（TGF-β1）刺激Lx-2细胞导致H3K18La持续升高和H3K18ac逐渐下降，且乳酸驱动的α-SMA表达可被外源乙酸完全逆转。I类HDAC抑制剂apicidin和MS275通过上调H3K18ac竞争性置换H3K18La，有效抑制HSC激活基因表达。乳酸化与m6A RNA甲基化以及泛素化的交互代表了另外两种重要的PTM协调模式。m6A读取蛋白IGF2BP2在激活的HSC中高表达，以m6A依赖方式稳定糖酵解酶ALDOA的mRNA，增强糖酵解通量和乳酸产生。积累的乳酸驱动H3K18La升高，进一步激活促纤维化基因转录，形成IGF2BP2-m6A-ALDOA-乳酸-H3K18La级联放大环路。与级联放大不同，乳酸化和泛素化发生直接的位阻竞争：当赖氨酸残基被乳酸化占据时，泛素化无法安装。典型例子是KAT8催化的HK2 K346乳酸化，物理性阻断HUWE1 E3泛素连接酶的识别，保护HK2免受K48连接的泛素-蛋白酶体降解。乳酸化还与组蛋白和DNA甲基化在染色质水平形成协同回路。G9a催化的H3K9me2和DNA甲基转移酶（DNMT）介导的DNA甲基化表观遗传沉默糖异生基因，解除对糖酵解表型的抑制，产生的乳酸积累为促纤维化基因启动子处的H3K18La富集提供代谢底物。G9a/DNMT双抑制剂CM272可在甲基化源头拦截这一协作，间接抑制组蛋白乳酸化水平。

3 乳酸化在肝纤维化中的机制

3.1 HSC激活与代谢-乳酸化轴

HSC激活是肝纤维化发生的核心细胞事件，伴随显著的代谢重塑：从静息状态的氧化磷酸化主导转变为以有氧糖酵解为主要代谢模式。经典Wnt信号通过LDH-A/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）转录复合物直接增强HSC糖酵解通量。TGF-β1通过Smad依赖的经典途径和p38 MAPK/PI3K-AKT非经典途径显著上调葡萄糖转运体GLUT1表达，促进葡萄糖摄取和有氧糖酵解。PNPLA3 I148M变异通过激活Hedgehog和Yap信号通路增强HSC糖酵解，导致乳酸释放增加和AMPK磷酸化抑制。磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1的下调通过解除糖异生对糖酵解的拮抗作用驱动HSC代谢通量转向糖酵解。激活的HSC释放糖酵解依赖的细胞外囊泡携带促纤维化因子以协调肝内细胞间通讯。谷氨酰胺代谢为HSC增殖和激活提供关键回补燃料，而脂肪酸氧化重塑通过影响乙酰辅酶A池间接调节组蛋白乙酰化-乳酸化平衡。

3.2 乳酸化驱动HSC激活的核心信号通路

在激活的HSC中，HK2作为糖酵解的第一个限速酶，处于代谢-表观遗传调控的中心。HK2诱导是H3K18La（而非H3K18ac）驱动促纤维化基因转录的前提；HK2敲除显著降低H3K18La水平并抑制HSC激活。翻译后层面，HK2蛋白稳定性受乳酸化依赖机制调控：激活的HSC中积累的乳酸激活乙酰转移酶KAT8，其特异性催化HK2 K346乳酸化。该修饰通过位阻效应阻断HUWE1 E3泛素连接酶的识别，保护HK2免受K48连接的泛素-蛋白酶体降解，从而形成乳酸驱动的KAT8介导HK2乳酸化、HK2蛋白稳定、糖酵解持续增强和乳酸进一步积累的自放大正反馈环路。天然化合物姜黄醇直接结合KAT8的TYR361和THR319残基以抑制其催化活性，中断该环路并诱导激活HSC的坏死性凋亡。柠檬苦素作为新型HK2变构抑制剂，直接抑制HK2酶活性和组蛋白乳酸化，在体内表现出抗纤维化特性。IGF2BP2作为新鉴定的m6A读取蛋白，通过桥接RNA表观转录组学和组蛋白乳酸化在肝纤维化中发挥独特的级联调控作用。IGF2BP2在纤维化肝组织和激活的HSC中显著过表达，以m6A依赖方式稳定ALDOA mRNA以增强ALDOA蛋白表达，从而促进糖酵解通量和乳酸产生。积累的乳酸驱动H3K18La升高，进一步激活促纤维化基因转录，形成IGF2BP2/ALDOA/乳酸/H3K18La/纤维化基因的放大环路。HKDC1作为HK2的同源己糖激酶，通过独立于HK2的信号轴参与HSC乳酸化调控。HKDC1在肝硬化组织和TGF-β1激活的HSC中表达显著上调。HKDC1增强糖酵解以增加细胞内乳酸水平，特异性增加ORMDL3基因启动子处的H3K18La修饰，转录激活ORMDL3并驱动HSC激活。整合上述三条通路，本综述提出整合性工作假说：在肝纤维化微环境中，HK2-KAT8正反馈环路、IGF2BP2-m6A-ALDOA级联放大环路和HKDC1-ORMDL3转录激活通路通过不同代谢途径增强糖酵解并促进乳酸积累，汇聚于H3K18La作为表观遗传节点以驱动促纤维化转录程序。该假说的核心证据有三点：三条通路均通过H3K18La而非其他位点介导效应输出；BRD9读取器对H3K18La具有特异性识别能力；姜黄醇和柠檬苦素等药物的抗纤维化活性均与H3K18La降低相关。然而，三条通路在空间、时间和交互关系上仍 largely 未解，HSC的异质性意味着三条通路是在同一HSC亚群中共激活还是在不同亚群中分离尚未在单细胞分辨率下解决。

3.3 免疫细胞乳酸化及其对肝纤维化的调控

免疫细胞代谢重编程和功能重塑是肝纤维化进展的核心驱动事件。乳酸作为糖酵解的终产物，通过组蛋白和非组蛋白乳酸化重塑肝免疫细胞的转录景观和效应功能。砷诱导的肝纤维化模型揭示了乳酸化如何塑造适应性免疫：肝细胞来源的乳酸驱动H3K18La介导的IRF4上调，促进CD4⁺ T细胞分化为Th17亚群并分泌IL-17A，加剧HSC激活。LDH抑制剂草氨酸盐（oxamate）可有效抑制该过程并减轻纤维化。枯否细胞乳酸化在先天免疫系统中提供了平行例证，介导复杂的代谢-免疫交互。枯否细胞全局乳酸化组分析鉴定出181种蛋白上的289个乳酸化位点，其中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）K82乳酸化与中性粒细胞胞外陷阱形成通路密切相关。组蛋白乳酸化还调控巨噬细胞炎症基因表达，驱动从促炎M1向修复性M2表型的极化转换，TRIM33溴结构域在此过程中作为关键组蛋白Kla读取器。在肝纤维化微环境中，M2巨噬细胞的持续激活是促进HSC激活和ECM沉积的重要因素。此外，微塑料诱导的免疫毒性模型揭示了H3K18La促进duox表达以增强活性氧（ROS）产生，进而放大乳酸化水平，形成驱动炎症的正反馈环路。

4 乳酸化在肝纤维化相关肝病中的延伸

4.1 乳酸化在代谢性肝病谱系中的作用

乳酸化不仅直接驱动肝纤维化，还广泛参与与纤维化密切相关的其他肝脏病理过程，在肝炎-纤维化-肝硬化-肝细胞癌疾病谱系中持续发挥致病作用。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）中，多梳抑制复合物1（PRC1）增强糖酵解以驱动H4K12La升高，形成PRC1-糖酵解-H4K12La正反馈环路，加速MAFLD向纤维化进展。H4K16La已被牵涉于肝脏代谢紊乱中的代谢重编程。在酒精相关性肝病（ALD）中，慢性乙醇摄入上调肝乳酸水平，通过H3K18La驱动肝细胞损伤和纤维化相关基因表达。在肝细胞癌（HCC）中，乳酸化连接代谢重编程、表观遗传可塑性和治疗脆弱性。BRD9作为新鉴定的H3K18La特异性读取器，驱动染色质重塑和致癌转录。ABCF1-K430乳酸化作为非组蛋白修饰，通过转录激活HIF1信号通路促进恶性进展。组蛋白乳酸化通过NFS1上调增强铁死亡抵抗，驱动微波消融后转移。

4.2 肌肉-肝脏跨器官乳酸化信号轴

乳酸化的致病作用不局限于肝脏，还通过跨器官信号轴延伸至远端调控。Liu等人首次鉴定了过度训练诱导的肌肉-肝脏乳酸化信号轴。具体而言，过度运动诱导骨骼肌乳酸积累，驱动SORBS3乳酸化。该修饰促进F-box蛋白2（FBXO2）选择性分选进入肌肉来源的小细胞外囊泡，形成富含FBXO2的乳酸小体（lactosomes）。经肝脏摄取后，这些囊泡直接触发肝纤维化。这一发现建立了过度训练驱动的骨骼肌SORBS3乳酸化、FBXO2阳性乳酸小体释放、肝脏摄取和纤维化诱导的跨器官信号轴，为运动强度与肝脏健康之间的J型关系提供了机制解释。

4.3 肝细胞乳酸化在纤维化微环境调控中的作用

除HSC和免疫细胞外，肝细胞自身的乳酸化状态因其在纤维化微环境中的调控作用而日益受到关注。作为肝脏中主要的乳酸生产者，损伤条件下的肝细胞通过增强糖酵解为邻近细胞提供乳酸化底物，同时其自身乳酸化状态也发生显著变化。在肝缺血再灌注损伤中，肝细胞HSPA12A通过抑制糖酵解介导的HMGB1乳酸化和分泌，减轻巨噬细胞趋化和炎症损伤。在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中，NEDD4 K33乳酸化激活Caspase-11介导的非经典焦亡通路以加剧肝损伤。这些发现表明肝细胞乳酸化决定细胞命运，并通过释放乳酸化修饰的损伤相关分子模式重塑肝免疫微环境。

4.4 肝纤维化中的肝-脾轴

肝脏和脾脏通过门静脉系统相连，肝-脾轴已成为慢性肝病中的免疫代谢调控枢纽。脾脏免疫重塑以单核细胞和巨噬细胞极化改变以及IL-6和TNF-α等促炎细胞因子升高为特征，通过激活免疫细胞的门静脉运输促进肝纤维化发生。CD11b⁺CD43^hiLy6C^lo脾细胞来源的巨噬细胞通过脾-肝循环迁移至肝脏并直接加剧小鼠纤维化。脾切除术通过LIGHT/TNFSF14/JNK/TGF-β1通路减轻肝纤维化发生。这些观察表明脾脏免疫重塑主动促进肝纤维化而非仅仅反映之。脾脏免疫细胞乳酸化是否参与该过程仍是一个悬而未决的问题。

5 靶向乳酸化的药物开发与治疗策略

5.1 靶向乳酸代谢与乳酸化酶

针对乳酸化的药理学干预可分为代谢底物供应、修饰催化和信号识别三个层级。LDH和HK2是控制底物供应的两个关键酶。LDH抑制剂草氨酸盐通过降低砷诱导肝纤维化模型中的乳酸水平抑制Th17分化和纤维化进展，并在MAFLD模型中减轻PRC1过表达加剧的肝脂肪变性。柠檬苦素作为直接HK2抑制剂，减少组蛋白乳酸化并抑制HSC激活。上游代谢节点也具有干预潜力：二氯乙酸（DCA）作为PDHK抑制剂，重新激活丙酮酸脱氢酶以将丙酮酸代谢从乳酸产生转向线粒体氧化，减少H3K18La并抑制HSC纤维化基因表达。2-脱氧葡萄糖（2-DG）抑制糖酵解以降低H3K18La水平并抑制HSC激活。单羧酸转运体在肝纤维化中表现出双向效应：柴胡皂苷B1通过抑制LDHA-MCT1/4通路阻断乳酸驱动的促纤维化信号，而MCT1/4抑制剂syrosingopine却矛盾地激活HSC并加剧肝纤维化。姜黄醇作用于催化步骤，占据KAT8的TYR361/THR319残基以抑制其活性，从而阻断HK2 K346乳酸化反馈环路，诱导激活HSC的坏死性凋亡。人参皂苷Rk1靶向PFKFB2以抑制有氧糖酵解并阻断HSC上皮-间质转化。从扁茎黄芪种子中分离的多糖ACPS-I抑制PKM2活性以下调MYC和CCND1表达并减少组蛋白乳酸化。

5.2 乳酸化的位点特异性干预策略

与系统性乳酸化抑制不同，位点特异性干预旨在精准靶向致病性乳酸化事件，同时保留生理性乳酸化功能。靶向PGK1-K353乳酸化的细胞穿透肽代表了该策略的重要进展。与全面抑制乳酸产生或广泛阻断乳酸化写入器不同，该干扰肽特异性阻断FSP1⁺巨噬细胞中PGK1的单一位点修饰，有效延缓小鼠肝纤维化进展而不破坏全局乳酸化稳态。H4K16La-丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）正反馈环路驱动MAFLD进展，PDK4抑制可降低乳酸水平和肝损伤。在MASH中，巨噬细胞HK2驱动的糖酵解基因启动子处H3K18La富集形成恶性循环，髓系特异性HK2敲除可有效打破该环路。鉴于H3K18La与H3K18ac在同一位置的直接竞争，使用I类HDAC抑制剂（丁酸钠）通过上调H3K18ac竞争性置换H3K18La的策略已在HSC中得到验证。BRD9作为H3K18La特异性读取器的鉴定为从信号识别端进行干预提供了新靶点。

5.3 天然产物与中药化合物对乳酸化的调控

天然产物和中药活性化合物因其多靶点特性在乳酸化调控领域的药物发现中具有独特潜力。柠檬苦素是研究最深入的天然HK2抑制剂，直接结合HK2以抑制其酶活性并降低H3K18La水平，在体内显著减轻肝纤维化。红景天苷通过抑制LDH活性减少过度训练诱导肝纤维化模型中的骨骼肌乳酸产生，从而减少肌肉来源乳酸小体形成并减轻肝细胞凋亡和HSC激活。在复方制剂中，化浊调脂颗粒促进肝细胞H2B K6和H4 K80乳酸化，同时抑制miR-155-5p生物发生以发挥降脂作用。丹酚酸A通过抑制BRD4/HMGB1通路减轻酒精性肝损伤。木犀草素和紫草酸被鉴定为强效FXR拮抗剂，其靶向代谢通路与乳酸化网络广泛交叉。在非组蛋白上，泛素特异性蛋白酶2（USP2）K447乳酸化是最近发现的跨器官纤维化调控枢纽：TGF-β1诱导的USP2 K447La增强其去泛素化酶活性，而SIRT2作为去乳酸化酶去除该修饰并限制USP2功能。小分子ML364在肾、肝和肺纤维化模型中抑制USP2，表现出跨器官抗纤维化效应。然而临床转化的进一步障碍是生物利用度。柠檬苦素水溶性差且经历广泛首过代谢，血浆浓度难以达到抗纤维化活性所需水平，临床前研究还记录了其肝毒性、肾毒性和遗传毒性潜力。大鼠口服姜黄醇的生物利用度仅为9.2%-13.1%，血浆蛋白结合率为85.6%-93.4%。大多数乳酸化调节天然产物仅在培养细胞或啮齿动物模型中进行了测试。

5.4 治疗策略组合与临床转化展望

肝纤维化涉及代谢重编程、表观遗传重塑和免疫失调之间的交互，针对乳酸化任何单一方面的单靶点干预不太可能产生持久获益。目前所有乳酸化靶向药物仍处于临床前研究阶段。基于乳酸化基因特征可识别不同的肝纤维化表型，为基于分子分型的精准干预提供指导。从战略角度看，乳酸化靶向治疗可沿三个维度部署。第一维度是代谢-表观遗传协同阻断：同时抑制乳酸产生和乳酸化写入器活性，从底物供应和修饰催化两端降低致病性乳酸化水平。第二维度是表观遗传-免疫联合干预：鉴于H3K18La-IRF4信号驱动Th17分化和M2巨噬细胞极化，将LDH抑制剂与免疫调节剂联用可同时阻断代谢-免疫交互的上游和下游组分。第三维度是乳酸化-泛素化双靶向策略：基于KAT8、HK2 K346La和HUWE1介导泛素化之间的竞争调控关系，设计同时增强HUWE1活性和抑制KAT8的双功能分子。

6 未来研究方向

尽管乳酸化在肝纤维化中的关键作用已初步确立，该领域仍处于快速发展阶段。机制研究优先方向包括四个方面。第一，以H3K18La为中心的多位点PTM协同调控网络。新出现的证据——包括H4K12La与NF-κB的偶联、H4K16La与PDK4的代谢正反馈、非组蛋白HK2 K346La-泛素化跷跷板、PGK1 K353La-磷酸化协作以及ASH2L K312La介导的H3K4甲基化间接重塑——表明乳酸化PTM交互网络远不止单一节点。第二，肝纤维化微环境的细胞类型特异性乳酸化图谱。目前研究主要聚焦于HSC，而纤维化发生过程中肝细胞、肝窦内皮细胞和不同免疫亚群的乳酸化特征仍未探索。第三，验证乳酸化作为纤维化表观遗传记忆。FSTL1通过糖酵解依赖的H3K18La驱动软骨纤维化的发现提出了乳酸化可能在代谢-表观遗传水平维持纤维化易感性的重要假说。阐明SIRT1/3等去乳酸化酶如何在纤维化消退过程中重置乳酸化将决定乳酸化是否为预防纤维化复发的可逆靶点。第四，脾脏乳酸化与肝-脾轴。脾脏免疫细胞乳酸化是否促进肝纤维化尚未被直接检验。转化和技术进展方面，需要四项技术发展：基于遗传密码扩展技术的位点特异性乳酸化操作工具；基于循环组蛋白乳酸化和外泌体乳酸化蛋白的液体活检技术；基于乳酸化分型的精准临床试验；以及中西医结合视角下的乳酸化干预。

7 结论

乳酸化的发现将乳酸从代谢废物重新定义为连接代谢失调与表观遗传调控的关键信使。在肝纤维化中，HK2、HKDC1和IGF2BP2被提出通过不同代谢途径汇聚于H3K18La以驱动促纤维化转录程序。这一汇聚假说构成本综述的核心理论框架，而H4K12La和H4K16La在代谢性肝病中的独立作用提示多节点协调模型同样值得考虑。从药物开发角度看，使用柠檬苦素靶向HK2、姜黄醇抑制KAT8、红景天苷阻断LDH以及PGK1位点特异性干扰肽等策略已在代谢底物、修饰催化和位点识别三个层面展示了乳酸化作为治疗靶点的潜力，尽管所有药物仍处于临床前阶段。该领域目前受制于若干关键瓶颈，包括检测标准化不足、药物选择性有限以及从动物模型到人类的转化差距。展望未来，单细胞乳酸化组学技术、乳酸化-PTM交互组图谱绘制以及基于分子分型的临床试验设计将推动乳酸化从基础发现向肝纤维化诊疗转化。