顺势疗法治疗失眠的系统评价与Meta分析：疗效、有效性与安全性的循证评估

《Frontiers in Sleep》：Homeopathy for the treatment of insomnia: a systematic review and meta-analysis

　　

专业术语翻译（摘要部分） 背景： 失眠是一种普遍存在的疾病，与显著的功能损害相关。顺势疗法（homeopathy）已被提议作为失眠的补充治疗手段，但其临床效果仍不确定。本系统评价评估了顺势疗法治疗失眠的疗效（efficacy）、有效性（effectiveness）和安全性（safety）。 方法： 纳入评估任何顺势疗法制剂治疗失眠的前瞻性比较研究。截至2025年8月，研究人员检索了MEDLINE、EMBASE、另外7个数据库以及3个试验注册平台。分别使用RoB 2、ROBINS-I、iCAT、MVHT和RITES工具评估偏倚风险（risk of bias）、干预复杂性（intervention complexity）、模型效度（model validity）和实用性（pragmatism）。采用随机效应Meta分析（random-effects meta-analyses）进行数据合并，并使用GRADE方法评估证据确定性（certainty of evidence）。 结果： 8项随机对照试验（RCTs；n = 364名参与者）和4项非随机干预研究（NRSIs；n = 517）符合纳入标准。在成人中，睡眠质量（MD = ?2.6分；95% CI ?5.5至0.26；低确定性）和失眠严重程度（MD = ?3.2；95% CI ?5.68至?0.72，中等确定性）各由一项RCT报告。对于总睡眠时间，3项RCT的合并MD为0.65小时（95% CI ?0.9至2.2；低确定性）。在儿童中，一项开放标签RCT提示失眠严重程度存在差异，但证据确定性极低。不良事件（adverse events）报告稀少，导致证据确定性为低。 结论： 当前证据主要受限于不精确性（imprecision）和偏倚风险。现有证据不允许就顺势疗法治疗失眠的效果得出确切结论。需要进行高质量、可重复且系统监测不良事件的试验。

论文主体内容专业总结

1 引言

失眠是一种普遍且致残的睡眠障碍，定义为尽管有充足的睡眠机会，仍持续存在入睡困难、睡眠维持困难或早醒，并导致显著的日间痛苦和功能损害。全球约16.2%的成人受失眠影响，其中7.9%为严重失眠，老年人、女性和患有共病医学或精神疾病的人群负担最高。慢性失眠不仅是临床问题，也是公共卫生问题，与认知和身体功能受损、心血管和代谢疾病风险增加、生活质量下降以及包括旷工、生产力损失和医疗资源利用增加在内的巨大社会成本相关。失眠的临床管理仍具挑战性。药物治疗（尤其是苯二氮?受体激动剂）虽常用，但存在耐受性、依赖性、残留镇静和长期使用导致认知损害等担忧。认知行为疗法（CBT-I）被推荐为一线治疗，但实施受限于可及性不足、患者依从性障碍和起效缓慢。这些局限促使人们关注可能提供更安全、可及和有效选择的替代或补充疗法。顺势疗法基于“以类治类”原则和个体化使用高度稀释物质，是治疗失眠的替代方法。早期动物研究报告了顺势疗法制剂对睡眠相关结局的影响，但这些模型不能直接代表人类失眠或确立临床疗效。临床证据基础仍不一致且存在方法学批评，如样本量小、人群异质性、制剂多样性和结局指标不一致。早期系统评价结论为顺势疗法治疗失眠的证据不令人信服，但距今已超过十年，未纳入定量合成、更新的试验和灰色文献。因此，本系统评价和结局特异性Meta分析更新并扩展了早期综合，采用复杂系统视角，纳入患者参与、模型效度和疗效-有效性考量。

2 方法

本系统评价遵循《Cochrane干预系统评价手册》的方法学指导进行。报告遵循PRISMA 2020声明、PRISMA-S扩展和GRIPP2指南。评价方案已在PROSPERO数据库前瞻性注册（注册号：CRD420251015627）。于2025年2月21日（最后更新于2025年8月13日）进行了系统文献检索，检索了HOMIS数据库、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、LILACS、AMED、PsycInfo、Cochrane Library、Web of Science等数据库，以及临床试验注册平台、预印本服务器、学位论文库和印度AYUSH研究门户。检索策略结合了顺势疗法、研究设计（RCTs和NRSIs）和失眠相关术语，无语言或检索过滤器限制。检索结果导入Covidence软件，两名研究人员独立评估研究资格，分歧通过讨论解决。

研究符合条件需为前瞻性、比较性，并评估顺势疗法制剂治疗以失眠为索引病症的参与者。纳入RCTs和前瞻性NRSIs以捕获实验性和真实世界证据。参与者以失眠为索引病症，定义为作者报告的失眠诊断或指定，或明确失眠症状决定了招募并作为干预目标。干预措施包括根据国家认可的顺势疗法药典制备的任何顺势疗法制剂，可通过任何途径给药。个体化（经典）和非个体化顺势疗法均符合条件。若对照组接受相同方案但不含顺势疗法制剂，则允许联合干预。对照组包括非活性对照（如安慰剂、无治疗、等待名单）和活性对照（如药物、心理疗法或物理干预）。研究需在至少两个时间点评估至少一项失眠相关临床结局。排除回顾性设计、横断面研究、非对照前后研究、中断时间序列、病例系列、病例报告及任何被撤回或正式表达关注的研究。

两名研究人员独立提取数据至Covidence，使用结构化编码本，变量包括发表详情、研究设计、参与者人口统计学、干预特征、对照组类型、干预持续时间、主要和次要结局、效应量估计和资金来源。对于每项研究，提取治疗组和对照组的干预前后均数差及其标准差作为结局指标。使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2评估RCTs，使用ROBINS-I V2评估NRSIs，按结局特异性进行，由两名研究人员独立评估。使用MVHT工具评估RCTs的模型效度，由两名经验丰富的医师和顺势疗法医师独立评分。应用RITES工具定位试验在疗效-有效性连续谱上的位置。应用改良版干预复杂性评估工具（iCAT_SR），适应顺势疗法相关维度。

数据合成遵循干预综合问题（InSynQ）框架。均数差（MDs）以自然量表方向报告。必要时使用Hedges' g计算标准化均数差（SMDs）。若报告多个时间点，提取最长随访数据。缺失的从基线变化标准差根据Cochrane手册进行插补，假设相关系数为0.5。对于症状结局，RCTs和NRSIs分别合成。顺势疗法分别与安慰剂和活性对照比较。分析也按年龄组分层。对于不良事件，RCTs和NRSIs采用叙述性方法合并分析。进行随机效应Meta分析，使用Paule-Mandel估计器估计研究间方差τ2，置信区间使用Knapp-Hartung调整（KNHA）计算。使用Cochran's Q检验评估研究间异质性，并以I2统计量和预测区间量化。作为探索性分析，计算总体症状减轻以估计顺势疗法制剂对失眠的跨研究效应，采用多水平Meta分析方法。由于研究数量少，未进行发表偏倚的统计检验，仅目视检查漏斗图不对称性。进行了敏感性分析以评估发现稳健性。Meta分析使用R 4.3.3及metafor、meta和bayesmeta包进行。

使用GRADE方法评估证据确定性，从RCTs和NRSIs的“高确定性”开始，纳入偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚的考量。患者和公众参与（PPI）被纳入以提高系统评价随附的通俗语言摘要的可及性和相关性。

3 结果

数据库检索识别了1,143条记录。去除263条重复记录和1篇被撤回文章后，876条记录在标题和摘要筛选中被排除。对22篇报告进行全文筛选后，纳入涉及12项独立研究的16篇报告。全文筛选中排除6项研究，其中4项因研究人群异质、非失眠特异性而被排除。研究特征详述于补充文件7。8项RCTs和4项NRSIs符合资格标准。研究人群包括以失眠为索引病症的成人和儿童，样本量从28到320名受试者不等。研究包括期刊文章、会议摘要或论文集以及学位论文。研究持续时间从4周到6个月不等。干预措施包括个体化顺势疗法治疗、特定单一药物（如Nux vomica或coffea cruda）以及复方顺势疗法制剂。对照组包括大多数随机试验中的安慰剂对照，以及RCTs和非随机研究中的活性或常规护理对照。结局在研究间差异显著，涵盖睡眠结构、失眠严重程度、日间功能、心理症状和患者报告结局等多个领域。

偏倚风险按结局分别评估。Michael等人是唯一在所有评估结局中被评为低偏倚风险的RCT。4项NRSIs中有3项被判定为严重或严重偏倚风险，导致两项严重偏倚风险研究被排除出总睡眠时间分析。偏倚的主要来源是残余混杂、选择偏倚和结局测量中的严重偏倚。模型效度在4项RCTs中可接受，表明干预措施充分代表了标准顺势疗法实践。其余4项RCTs的效度被分类为不确定，主要由于治疗原理或原则的报告不足。RITES工具评估显示试验设计和真实世界适用性存在显著异质性，8项RCTs的领域特异性平均分均值为m = 2.25。iCAT_SR评估的干预复杂性在研究间存在差异，半数研究评估了单组分干预。

在成人顺势疗法与安慰剂比较中，睡眠质量由一项RCT（n = 30）提供信息，个体化顺势疗法与安慰剂相比未显著改善睡眠质量（MD = ?2.62，95% CI ?5.50至0.26），证据确定性为低。三项RCTs（共124名参与者）使用睡眠日记评估总睡眠时间，主要Meta分析显示顺势疗法与安慰剂之间无统计学显著差异（MD = 0.65；95% CI ?0.9至2.2），证据确定性为低。一项涉及60名参与者的RCT评估了失眠严重程度指数（MD = ?3.2；95% CI ?5.7至?0.7），证据确定性为中等。一项低偏倚风险的RCT（n = 60）评估了睡眠起始潜伏期（MD = ?5.60分钟；95% CI ?15.35至4.15；低确定性）和睡眠效率（MD = 6.90；95% CI 3.99至9.81；中等确定性）。不良事件方面，9项研究中仅2项报告了不良事件的方法和结果。在一项3个月干预中，报告了一例轻度直肠出血，经顺势疗法处理；无严重不良事件报告。在一项NRSI中观察到一例轻度咖啡因不耐受。其余研究未监测或未报告不良事件。探索性分析合并了五项研究的多个睡眠相关结局，得出SMD为0.73（95% CI [0.04, 1.41]）。

在儿童顺势疗法与安慰剂比较中，失眠严重程度证据来自一项针对6岁以下睡眠障碍儿童的开放标签随机试验（n = 176），证据确定性为极低。研究报告了有利于顺势疗法而非活性对照（甘氨酸）的大效应（SMD：0.82，95% CI 0.56至1.09），对应报告比值比为4.45（95% CI 2.77至7.14）。同一试验中系统监测了不良事件，报告了11例非严重不良事件（顺势疗法组6例，对照组5例），大多数被认为与治疗无关。一名顺势疗法组儿童因兴奋性而停药。未观察到严重不良事件。

报告偏倚通过漏斗图目视检查评估，但由于研究数量少，漏斗图信息有限，无法可靠解释，未进行正式检验。成人不良事件、睡眠质量、总睡眠持续时间和睡眠起始潜伏期的证据确定性为低，主要由于高偏倚风险和精确性不足。失眠严重程度和睡眠效率的证据达到中等确定性。儿童失眠严重程度证据为极低确定性，仅限于一项开放标签、行业资助的试验，使用非验证的代理报告测量。

4 讨论

本系统评价评估了顺势疗法干预失眠的疗效、有效性和安全性证据。总体而言，现有证据未提供清晰或一致的强效应证据，并伴随不确定性，源于样本量小、偏倚风险高以及研究设计、报告、人群、干预和结局的异质性。值得注意的是，若干试验被判定为反映了充分的顺势疗法实践，并覆盖了疗效-有效性连续谱的广泛范围，表明干预复杂性和真实世界适用性存在显著异质性。在成人中，安慰剂对照证据对于顺势疗法对核心睡眠结局的一致益处尚无定论。睡眠持续时间改善的信号出现但未达统计学显著。失眠严重程度和其他睡眠参数的证据仅限于单项研究，产生低至中等确定性。在儿童中，证据仅限于一项开放标签RCT，报告与活性对照相比有大幅改善；然而，极低证据确定性和重要设计局限排除了确切结论。不良事件报告稀少，排除了关于安全性的确切结论。尽管报告数据未显示重大耐受性问题，但不良事件证据确定性评为低至极低。

综合来看，本研究发现与早期系统评价不矛盾，后者将顺势疗法干预失眠的证据描述为有限且无定论。探索性非结局特异性分析中观察到的量级与Paracha等人报告的数值相似，但直接比较受限于检索范围、研究选择、对照和分析方法的差异。本估计在很大程度上由一项贡献多个结局并约占Meta分析权重50%的单一研究驱动。复杂系统视角通过考虑多个结局域中的相互依赖变化是否反映患者整体的更广泛反应来补充主要终点分析。然而，本探索性合并异质性睡眠结局不能确立这种反应，当前证据不足以支持此解释。不良事件不频繁且非严重，与观察性研究结果一致。但本分析中只有少数试验报告了不良事件的主动监测，由于可能缺乏报告，不良事件频率估计仍不精确。证据确定性评估锚定于零阈值，关注相对效应的存在而非量级。对于几个结局，缺乏已确立的最小重要差异（MIDs）排除了该方法的应用。对于睡眠质量，观察到的效应超过了提议的2.5分MID，保留了非零目标。对于失眠严重程度，已发表的阈值异质且特定于人群。鉴于这些局限，未应用基于MID的确定性目标修改。针对这一背景，顺势疗法干预观察到的效应应谨慎解释。现有证据受限于精确性不足、异质性、研究数量少和不良事件报告有限，共同排除了关于有效性和安全性的确切结论。这一发现模式与当前失眠指南一致，指南一致推荐CBT-I作为一线治疗，同时将药物治疗保留给特定患者且通常短期使用。

CBT-I在临床指南中的优先地位得到大量一致证据支持，证明其对失眠严重程度和关键睡眠参数有临床意义和持久的改善。相比之下，药物治疗可能提供短期益处，但需要仔细的获益-风险评估，尤其在老年人中Z-drugs与跌倒和骨折相关。同时，CBT-I在常规护理中利用不足，存在可及性、可用性和实施障碍。在此背景下，患者对低门槛和感知低风险的补充方法的兴趣可以理解，特别是希望避免或尽量减少药物治疗暴露的患者。然而，当前证据不允许将顺势疗法定位为失眠护理中基于证据的替代或辅助手段。通过复杂性知情视角解释本研究发现，为理解观察到的显著异质性提供了额外背景。顺势疗法并非单一、统一的干预，而是涵盖在治疗个体化、处方策略和试验设计方面不同的方法。改良iCAT的应用旨在支持对证据基础内干预复杂性的更结构化反思；然而，原始研究中的有限报告很少允许跨多个维度的区分评估。因此，其应用主要限于高层面表征，最显著的是治疗个体化方面。模型效度和试验实用性的补充评估进一步突显了证据基础的异质性。根据MVHT评估，不到一半的纳入研究显示出与当代顺势疗法实践的可接受一致性，而RITES工具指示了从更多解释性试验到具有更多实用性特征研究的广泛设计谱系。

本评价结果应结合现有证据基础的普遍局限性进行解释。纳入研究主要为小型研究，经常表现出升高的偏倚风险，并显示显著异质性，包括报告结局的变异性。若干研究被识别为灰色文献，表现出报告质量缺陷。只有三项研究根据诊断参考标准定义其人群。由于未要求统一诊断标准且报告常不完整，诊断特异性和替代原因的排除在研究间存在差异。本评价的广泛纳入策略反映了现有研究领域的特征，但也带来相当大的临床异质性。即使在诊断程序报告更一致的情况下，研究数量少也排除了调节变量分析。睡眠结局主要基于参与者或照护者报告的评定量表和睡眠日记。Bell等人是唯一使用腕部活动记录仪和家庭动态多导睡眠监测的研究。由于该研究仅纳入敏感性分析，主要发现得到客观确证的证据有限。另一个局限是常规护理条件下的有效性无法确定，因为缺乏可靠的NRSIs。此外，无法基于报告数据分析整体症状改善或患者满意度，这些结局对顺势疗法等整体医学方法尤为重要。探索性分析旨在通过合并不同结局近似总体症状减轻，但受限于合并不同构念和测量量表，且在本评价中在很大程度上由一项试点研究驱动。证据进一步受限于大多数试验的方法学弱点、安全性报告受限和儿科数据稀缺。

本评价的优势包括全面的文献检索和非限制性纳入标准，降低了遗漏相关研究的风险，包括未在同行评审期刊发表的研究。所有评价阶段由两名研究人员独立进行。领域专家参与了MVHT和RITES评估以及临床评价。患者参与了方案和手稿的开发。虽然方案最初优先考虑CATHIS工具，但平行验证研究中确定的评分者间信度不足需要适应性的方法学方法。使用MVHT和RITES替代允许基于可用报告更可靠地表征干预保真度和试验实用性。最后，PPI通过识别技术语言可能限制非专业读者理解的领域，提高了评价输出的可及性。

总体而言，顺势疗法治疗失眠的现有证据有限，效应仍不确定，没有可靠证据证明特异性治疗效果。现有文献以小型和探索性研究为主，许多在设计方面存在局限。从临床角度看，当前证据未提供一致或高确定性的支持，以将顺势疗法用作成人失眠或一般睡眠障碍的治疗。虽然某些分析，特别是失眠严重程度和睡眠效率，提示潜在益处，但这些信号对方法学决策、异质性和低质量研究的纳入敏感。临床医生应谨慎考虑将顺势疗法用于失眠，并优先考虑具有更强和更可靠治疗特征的循证干预。在儿科人群中，仅有一项开放标签试验可用，极低证据确定性和方法学局限排除了提供任何临床建议。在此背景下，额外的小型或方法学受限研究不太可能实质性推进证据基础。未来研究应侧重于基于Michael等人方案的严格设计、独立进行的确认性复制，该研究目前是证据基础中唯一同时显示低偏倚风险和可接受顺势疗法模型效度的研究。此类试验应前瞻性注册，严格遵守CONSORT报告标准，并确保完全透明和可重复性。除安慰剂对照设计外，未来研究也可考虑比较有效性设计，评估顺势疗法作为已确立标准护理（如CBT-I）辅助治疗的增量获益。未来试验还应系统捕获和报告相关背景因素，包括咨询特征、患者期望和既往顺势疗法经验，以及整体和患者报告结局。此外，试验必须纳入不良事件的主动和系统监测，以允许对安全性进行稳健评估。未来试验还应区分失眠的临床呈现形式：入睡困难、睡眠维持困难和早醒，并相应报告结局。从政策和研究治理角度看，这些发现支持更大的方法学标准化，包括核心结局集、试验预注册和透明的安全性报告。鉴于当前证据的不确定性，关于在公共卫生项目或保险覆盖中纳入或排除顺势疗法干预失眠的政策决策将受益于谨慎和相称的方法。任何未来投资应优先考虑有充分把握度的安慰剂对照试验，具有标准化结局和全面不良事件报告。因此，在缺乏满足这些方法学和报告标准的可重复证据的情况下，顺势疗法治疗失眠的特异性治疗价值仍不确定。