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乳腺癌仍是全球重大健康负担，具有显著的分子和临床异质性。近年来，在阐明乳腺癌的遗传和分子机制方面取得了重大进展，尤其是与遗传易感性相关的机制。基因组和功能研究的进展进一步揭示了乳腺癌复杂的突变景观，包括肿瘤抑制基因、癌基因信号通路和致突变过程的关键改变。此外，
乳腺癌仍是全球重大健康负担，具有显著的分子和临床异质性。近年来，在阐明乳腺癌的遗传和分子机制方面取得了重大进展，尤其是与遗传易感性相关的机制。基因组和功能研究的进展进一步揭示了乳腺癌复杂的突变景观，包括肿瘤抑制基因、癌基因信号通路和致突变过程的关键改变。此外，非编码RNA（ncRNAs）已成为基因表达的重要调控因子，影响肿瘤进展和治疗耐药。新兴策略，包括免疫治疗、精准医学和基于纳米颗粒的药物递送系统，已显著扩大了治疗选择并改善了临床结局。然而，肿瘤异质性、耐药、全身毒性和医疗可及性差异等挑战持续限制着这些疗法的有效性和广泛实施。本综述从遗传学视角全面概述乳腺癌的分子机制，特别关注遗传易感性、ncRNAs和新兴治疗策略。此外，还强调了当前的局限性和未来方向，指出需要结合基因组学见解、先进技术和个体化医学的综合策略，以改善乳腺癌的预防和治疗。
遗传性乳腺癌的分子机制最新信息
约5%–10%的乳腺癌病例归因于遗传因素。其中，BRCA基因突变是最著名且最常见的遗传驱动因素[13]。特别是BRCA1和BRCA2突变携带者至70岁时患乳腺癌的风险分别接近60%和45%[14]。除BRCA1和BRCA2外，越来越多的易感基因已被确定为遗传性乳腺癌风险的重要贡献者，包括BARD1、STK11、RAD51C、RAD51D、PALB2、TP53、PTEN、CDH1、MSH1、MSH6、MLH1、ATM和CHEK2[15,16,17,18]。PALB2功能缺失突变显著促进遗传性乳腺癌。女性PALB2突变携带者至70岁的乳腺癌终生风险从无家族史者的33%到有两位或以上一级亲属在50岁患乳腺癌者的58%不等[19]。定量研究结果表明，CHK2激酶功能障碍程度越高，乳腺癌风险越大[20]。携带ATM致病性变异的个体发生乳腺癌的风险增加2至4倍[21]。携带致病性TP53变异的女性终生乳腺癌风险为80%–90%。遗传变异不仅对乳腺癌肿瘤起始至关重要，还影响乳腺癌多步骤发生过程的其他多个阶段。尽管取得了这些进展，大多数乳腺癌病例（约90%）源于获得性（非遗传性）遗传和表观遗传改变，其中许多仍未被完全表征[22]。这凸显了我们对乳腺癌病因学理解中仍存在显著空白，并强调需要持续研究其分子机制。
基因突变和信号通路失调在乳腺癌的发生和进展中发挥核心作用。这些改变可损害关键的细胞过程，包括细胞生长、增殖、存活、凋亡和DNA修复，从而促进肿瘤发生[23]。近期研究已鉴定出与疾病进展相关的新型胚系变异。例如，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9，rs562556，V474I）的一个常见错义胚系变异与乳腺癌患者生存期缩短相关。进一步研究表明，PCSK9的胚系变异通过靶向LRP1受体促进乳腺癌转移[24]。在小鼠模型中对这一功能获得性单核苷酸变异进行功能建模，进一步证明了其在促进乳腺癌转移中的因果作用。Li等人提出，表观遗传改变效应BRCA1单倍剂量不足促进乳腺癌早期肿瘤发生。转录因子分析在这些表观遗传预启动区域中鉴定出ELF5缺失和AP-1位点获得；体内实验进一步表明AP-1和Wnt10a是BRCA1相关乳腺癌的强促进因子[25]。
遗传易感性在乳腺癌风险中起重要作用。虽然BRCA1/2等高外显率致病性变异带来高风险，但它们仅占少数病例[11,12]。Yao等人提供了非裔美国女性三阴性乳腺癌（TNBC）的高分辨率突变景观。其分析显示，基因组特征主要以TP53、NOTCH1、RB1、KMT2D、PIK3CA、PTEN、KMT2C、BRCA1和NF1的改变为特征。值得注意的是，没有证据表明突变特征与非裔血统相关[26]。全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出数百个与乳腺癌风险相关的遗传易感位点。然而，大多数因果变异及其相应靶基因仍未被充分表征。近期跨多种族的大规模精细定位研究显著提高了乳腺癌风险位点的分辨率，揭示了332个独立关联信号和候选易感基因。结合功能基因组学、单细胞转录组学和实验验证的整合分析已涉及多个致癌信号通路，如PI3K/AKT、TNF/NF-κB、p53和Wnt/β-catenin信号通路，这些通路可能介导乳腺癌风险[27]。
多基因风险评分（PRS）整合了大量常见遗传变异的累积效应，已成为评估个体乳腺癌易感性的重要工具[28]。PRS通过聚合GWAS发现的数十万个变异的效应，捕获了易感性的绝大部分变异。因此，PRS可进行风险分层以指导筛查，并支持更早的疾病预测和预防策略[29,30]。近期研究进一步证明，PRS模型可有效预测不同人群的乳腺癌风险，包括欧洲、亚洲和非裔血统的女性[30,31,32,33]。未来整合PRS、胚系基因检测和遗传咨询的研究可能进一步改善遗传性乳腺癌的个体化风险预测和精准管理。
耐药仍是乳腺癌管理中的主要挑战，也是患者癌症相关死亡的主要原因之一[34]。获得性遗传改变在内分泌治疗和靶向治疗耐药的发生中起关键作用，尤其在转移性乳腺癌中。近期证据强调载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽样3（APOBEC3）的诱变是治疗耐药的关键机制。APOBEC3相关突变特征在治疗后的激素受体阳性乳腺癌中经常富集，并与接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂患者的无进展生存期较差相关[35]。进一步研究表明，活跃的APOBEC3诱变通过导致RB1缺失而促进治疗耐药。
目前，乳腺癌的许多基础研究已转化为临床应用。综合遗传和基因组检测已成为乳腺癌精准医学的重要组成部分，可识别分子改变并实现个体化治疗策略。临床基因检测通常涉及血液检测、唾液样本或细胞拭子，有助于识别与乳腺癌风险增加相关的基因突变。基因组检测（如乳腺癌指数检测和MammaPrint检测）分析乳腺肿瘤中的基因，以预测癌症生长、扩散或治疗后复发的可能性，并帮助医生为特定乳腺癌选择最有效的靶向治疗。此外，许多新的靶向疗法已在临床出现并正迅速纳入常规治疗[36]。
除基因组研究的最新进展外，多项临床实践指南进一步完善了遗传性乳腺癌的风险评估和管理策略。NCCN遗传/家族高风险评估指南：乳腺、卵巢和胰腺主要集中于评估与乳腺癌高风险相关的致病性或可能致病性（P/LP）变异[37]。ASCO-外科肿瘤学会指南为乳腺癌患者的胚系突变检测提供了建议[38]。ESMO临床实践指南为遗传性乳腺和卵巢癌综合征个体的风险降低和筛查提供了建议[39]。
非编码RNA作为乳腺癌介质的作用
NcRNAs是特殊的RNA分子类别；其中大多数不编码蛋白质，但在转录和转录后水平对基因表达调控具有重要作用。NcRNAs的主要类别包括长链非编码RNA（lncRNAs）、微RNA（miRNAs）、环状RNA（circRNAs）、Piwi相互作用RNA（piRNAs）等[40,41]。这些分子对控制细胞增殖和转移至关重要，最终在控制乳腺癌中发挥重要作用，并已被证明是有效的生物标志物。NcRNAs在遗传性乳腺癌综合征中也发挥重要作用[42,43,44]。Tanic等人鉴定了与遗传性乳腺癌相关的miRNAs，其中miR-30c调控KRAS癌基因[45]。研究表明，Pri-miRNA-155中与遗传性乳腺癌易感性相关的单个变异可增加癌细胞的侵袭性[46]。
LncRNAs与乳腺癌
LncRNAs属于长度超过200个核苷酸的ncRNA分子类别。它们大多不编码蛋白质，但仍具有基因表达调控潜力。它们在染色质重塑、转录和转录后控制等多个层面发挥作用。这类ncRNA分子可作为分子支架、引导物或信号，从而影响细胞稳态[71]。在乳腺癌中，lncRNAs显著参与肿瘤起始、进展和转移。HOTAIR是研究最充分的致癌lncRNAs之一，通过促进乳腺癌进展并作为转移预测因子发挥关键作用[47,72]。类似地，MALAT1与乳腺癌患者细胞增殖增强和预后不良相关[48,49]。另一方面，一些lncRNAs作为肿瘤抑制因子发挥作用，例如MEG3调控p53通路并抑制肿瘤生长[50]。LncRNAs还通过作为竞争性内源RNA与miRNAs相互作用，有效“海绵吸附”miRNAs并阻止它们结合靶mRNAs[73,74]。这种相互作用影响关键信号通路，如PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和雌激素受体信号通路，这些通路在乳腺癌生物学中至关重要。临床上，lncRNAs因其一致的组织特异性表达，在诊断和预后生物标志物方面显示出巨大潜力。
MiRNAs与乳腺癌
MiRNAs是长度约20–24个核苷酸的小型非编码RNA分子，通过与信使RNAs（mRNAs）结合并抑制翻译或促进mRNA降解来调节基因表达[75,76]。已鉴定出多种miRNAs参与乳腺癌进展。例如，miR-21是一种致癌miRNA，通过抑制PTEN等肿瘤抑制基因促进肿瘤生长[54]。相比之下，miR-155与免疫细胞募集和抗肿瘤行为相关[56]。MiR-34a可诱导凋亡和细胞周期停滞，从而作为肿瘤抑制因子发挥作用，还可克服乳腺癌的耐药性[57]。miR-200通过减少上皮-间质转化抑制转移[58,77]。类似地，let-7家族miRNAs可调节乳腺癌细胞的增殖和分化，并可作为肿瘤抑制因子[78]。miR-125b具有多方面功能，根据细胞环境既可作为肿瘤抑制因子也可作为癌基因[79,80]。总体而言，miRNAs作为乳腺癌的重要生物标志物，为个体化医学和改善治疗结局提供了有前景的途径。
CircRNAs与乳腺癌
CircRNAs是内源性ncRNAs，具有共价闭合环状结构，无5‘帽或3’poly(A)尾。它们通过反向剪接产生，其中下游剪接供体连接到上游剪接受体。这种共价闭合结构赋予circRNAs显著的稳定性，使其抵抗外切酶介导的降解，并使其在细胞和体液中积累[81]。在乳腺癌中，circRNAs在肿瘤进展中发挥重要作用。其主要机制之一是作为“miRNA海绵”。通过结合miRNAs，circRNAs将其隔离并减少其对靶mRNAs的抑制效应，从而调节基因表达。此外，circRNA编码的肽会影响转录因子的激活，进而调节靶基因的转录[82]。多种circRNAs已涉及乳腺癌。例如，circHIPK3通过海绵吸附miRNAs促进细胞增殖和肿瘤生长[60]。CDR1as（ciRS-7）与miR-7相互作用，影响致癌信号通路[62]。CircABCB10通过海绵吸附miR-1271与细胞增殖增加相关[64]。相比之下，CircFOXO3可通过促进细胞凋亡作为肿瘤抑制因子[83]。CircRNAs还参与关键的乳腺癌相关通路，包括PI3K/AKT、Wnt/β-catenin和MAPK信号通路，并促进增殖、迁移、侵袭、转移、血管生成、化疗耐药和内分泌耐药等重要过程。由于其高稳定性、组织特异性以及在外泌体和循环血液中的存在，circRNAs已成为早期诊断和疾病监测的有前景的生物标志物。
PiRNAs与乳腺癌
PiRNAs是长度在26至31个核苷酸之间的ncRNAs，与PIWI蛋白相互作用以调节基因表达并维持基因组完整性[84,85]。在乳腺癌中，piRNAs在肿瘤发生和进展中的作用日益受到认可。例如，抑制piR-651和piR-823可降低癌细胞的存活和转移[67]。piR-36,712在乳腺癌中表达下调并与预后不良相关，其中piRNA-36,712下调增加SEPW1表达，并影响p53和Slug表达以促进肿瘤进展[70]。这些发现表明piRNAs可能作为乳腺癌的潜在生物标志物和治疗靶点。
乳腺癌的治疗策略
治疗策略
乳腺癌是一种高度异质性疾病，包含多种亚型和分期[86]。乳腺癌有不同的治疗策略。传统治疗模式主要包括手术、放疗和化疗。这些治疗策略的主要挑战之一是患者癌症分期和遗传背景的异质性。近年来，治疗策略日益转向受体靶向治疗，尤其是针对HER2的治疗[87]。尽管具有临床获益，但这些靶向方法常伴有显著的不良反应并导致治疗耐药[88]。如今，ncRNAs日益被认为是多种生物学过程的重要调节因子，其在癌症发生和进展中的参与已被广泛报道。因此，基于ncRNA的治疗策略已成为乳腺癌治疗的有前景的方法[89,90]。一种有前景的治疗方法涉及使用miRNA模拟物或抑制剂来恢复癌症中失调的基因表达[91]。
乳腺癌治疗的最新进展已促成多种创新治疗策略的开发，包括抗体-药物偶联物（ADCs）、精准医学、免疫治疗、基于纳米颗粒的药物递送系统和联合治疗[92,93,94,95,96]。ADCs已成为一种变革性的治疗方法，能够将高效细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，同时最大程度减少全身毒性[97,98]。同时，以基因组和分子谱分析为指导的精准医学方法已实现更具个体化的治疗策略，根据个体肿瘤特征和耐药机制定制治疗方案[99]。胚系BRCA1/2突变与同源重组缺陷相关，这造成了一种可利用的治疗脆弱性，PARP抑制剂可对此加以利用[100]。临床研究表明，奥拉帕尼和他拉唑帕尼等药物在携带BRCA突变的乳腺癌患者中改善了结局。免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂（PD-L1和CTLA-4阻断），通过增强抗肿瘤免疫反应，在TNBC等选定亚型中已显示出有前景的临床疗效[101]。与此同时，基于纳米颗粒的平台因其增强药物生物利用度、肿瘤靶向性和药物释放的能力而日益受到关注[102,103]。此外，联合治疗通过同时靶向癌细胞存活和代谢中涉及的多条通路，提高了治疗效果[104]。总体而言，这些新兴治疗策略有助于改善临床结局，包括延长患者生存期和提高生活质量。
局限性
尽管具有治疗前景，基于ncRNA的乳腺癌治疗在临床转化中仍存在若干挑战。最重要的是，高效和靶向递送仍是一项主要挑战，因为裸ncRNAs可被核酸酶快速降解，细胞摄取差，并迅速从循环中清除。脂质纳米颗粒、病毒载体、外泌体和聚合物载体可改善递送，但可能引起免疫原性、有限的肿瘤特异性或制造挑战。ncRNA的不稳定性也阻碍了治疗效果，需要可能改变生物活性的化学修饰。另一个挑战是脱靶效应，因为一种miRNA或其他ncRNA可靶向多个基因和信号通路，导致非预期基因调节和不良生物学效应。临床使用的其他挑战包括肿瘤异质性、缺乏标准化剂量和长期安全性数据。解决这些局限性对于将ncRNA疗法成功转化为常规乳腺癌管理至关重要。
尽管靶向治疗、免疫治疗、基于纳米颗粒的药物递送、联合治疗和精准医学具有广阔的治疗潜力，但在广泛临床实施之前仍存在若干挑战。获得性耐药已成为一个重大障碍。此外，基于分子亚型、同源重组缺陷状态和生物标志物谱的最佳患者分层对于最大化治疗获益至关重要。最后，长期疗效、安全性和生活质量结局需要通过大型前瞻性临床试验进一步评估。
结论和未来展望
尽管近期治疗进展重塑了乳腺癌治疗格局，但包括基因组学、免疫学、纳米技术、基于ncRNA的疗法和生物信息学在内的多学科方法对于克服当前挑战和改善患者结局至关重要。尽管乳腺癌治疗取得了实质性进展，但若干关键挑战仍未解决。肿瘤异质性、耐药、免疫逃逸和全身毒性持续限制长期治疗效果。表观遗传遗传和基因-环境相互作用在调节遗传性乳腺癌风险中发挥重要作用。由遗传和表观遗传变化驱动的乳腺癌不断变化的格局要求持续调整治疗方法[86]。
此外，社会经济因素，包括高治疗成本和有限的可用性，对更广泛的临床实施构成了重大障碍。解决这些问题对于将科学进步转化为现实世界的患者获益至关重要。未来研究应优先优化联合治疗，并识别稳健的、可临床操作的生物标志物以进行精确的患者分层。此外，将人工智能和机器学习整合到精准乳腺肿瘤学框架中，可增强风险预测、治疗选择和动态疾病监测。
NcRNAs，如miRNAs、lncRNAs、circRNAs、piRNAs等，已成为癌症生物学中的关键调节因子。它们影响基因表达、信号通路和关键细胞活动。其失调显著促进肿瘤起始和进展，使ncRNAs成为早期检测、预后和疾病监测的有价值的生物标志物。展望未来，未来研究应侧重于改善基于ncRNA的诊断和治疗学的临床转化。挑战包括先进的递送系统、脱靶效应和检测方法的标准化。纳米技术和精准医学的进展有望增强ncRNA靶向治疗的特异性和疗效。
遗传性乳腺癌的未来研究预计将从整合多组学方法中获益，包括基因组学、转录组学和表观基因组学，这可能提供对肿瘤异质性和非编码RNA调控网络更全面的理解。此外，基于人工智能和机器学习模型通过整合胚系变异和临床特征，有望改善个体化风险预测，最终推进遗传性乳腺癌的精准医学策略。
