PERK通路的未折叠蛋白反应与阿尔茨海默病及帕金森病早期tau病理的关联及其潜在治疗窗口

《Acta Neuropathologica Communications》：PERK activation occurs predominantly in neurons with immature tau tangles across Braak stages in the human Alzheimer’s disease hippocampus

　　

摘要

内质网未折叠蛋白反应（UPR），特别是PERK通路，在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中被激活。然而，目前尚不清楚PERK激活是否在整个缠结发育过程中持续存在，还是仅限于tau病理成熟的一个特定阶段。我们使用多重免疫组化技术和单细胞图像分析，绘制了AD、PD和神经系统正常病例死后海马组织中pPERK激活的图谱，并将其与一系列tau成熟度标志物、α-突触核蛋白、p62和泛素进行关联分析。pPERK主要在CA1和CA2/3神经元的颗粒空泡变性体中着色。尽管AD病例中pPERK阳性神经元的总数升高，但在Braak各分期中，表达pPERK的tau阳性细胞比例保持一致。单细胞特征分析显示，pPERK仅限于具有早期阶段tau缠结特征的神经元（高AT8和T231，低3R和4R），而在含有成熟缠结标志物（高4R和3R，低AT8和T231）以及蛋白质降解标志物p62和泛素的神经元中很少出现。在PD海马中，pPERK存在于含有tau缠结的神经元中，但未出现在含有α-突触核蛋白聚集体的神经元中。我们的研究结果表明，通过PERK通路的UPR激活是早期tau介导的蛋白质稳态应激的特征。在含有成熟缠结的神经元中缺少pPERK表明，这种反应可能是短暂性的而非累积性的。我们提出，这可能代表了一个治疗窗口，即在蛋白质错误折叠的初始阶段，调节细胞对早期蛋白质错误折叠的响应可能具有最大的神经保护潜力。