肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶活性降低与生物活性肾上腺髓质素水平下降增加新发阿尔茨海默病风险：马尔默预防项目的队列研究

《Alzheimer's Research & Therapy》：Impaired peptide amidation and risk of incident dementia in the Malmoe preventive project cohort

　　

摘要

背景

肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）是负责多种血管活性和神经活性肽激素C端酰胺化的关键酶。其中，酰胺化生物活性肾上腺髓质素（bio-ADM）是内皮和血脑屏障（BBB）完整性及血管稳态的关键调节因子。肽酰胺化功能障碍可能导致内皮功能障碍和神经血管失调，这些机制与阿尔茨海默病（AD）的发病机制相关。

方法

在马尔默预防项目（MPP）的4543名无痴呆参与者中，基线时测量了血浆中肾上腺髓质素中前体蛋白（MR-proADM）、bio-ADM和PAM活性（PAM-AMA）的水平，并在随访期间通过国家登记数据确定新发痴呆病例。采用Cox比例风险模型评估相关性，对常见风险因素进行多变量调整，并进行假发现率校正、BMI分层分析和敏感性分析。

结果

在平均随访4.75 ± 1.3年期间，205名参与者发展为新发AD，93名发展为血管性痴呆（VD）。较低的PAM-AMA与新发AD风险增加相关（每降低1个标准差的调整后风险比[aHR]：2.30；95%置信区间[CI]：1.31–4.02；q = 0.01）。较低的bio-ADM水平也与阿尔茨海默病风险增加相关（aHR：1.62；95% CI：1.13–2.33；q = 0.01）。降低的bio-ADM/MR-proADM比值及其与PAM-AMA的交互作用进一步增强了AD风险评估。这些关联独立于APOE ε4携带者状态，在BMI < 30的个体中更为明显，且在敏感性分析中方向保持一致。多变量调整后，VD未观察到一致的相关性。

结论

PAM-AMA降低和bio-ADM水平降低与新发AD风险增加相关，但与VD无关。降低的ADM比值进一步表明前体肽的积累。这些发现表明，肽激素酰胺化障碍可能代表神经血管脆弱性的早期系统性标志物，并支持进一步研究C端肽酰胺化通路在AD转化研究中的应用，包括更长随访期和生物标志物确认的痴呆诊断研究。