2型糖尿病成人基线血浆蛋白质组学预测新发慢性肾脏病的蛋白特征与风险评分

《Cardiovascular Diabetology》：Prediagnostic plasma proteomic signatures associated with incident chronic kidney disease in type 2 diabetes

摘要

背景

慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）的主要并发症之一，但临床确诊CKD之前循环蛋白状态仍尚未得到完整定义。我们旨在确定基线血浆蛋白质组学是否能识别出与基线无CKD的T2D成人中新发CKD相关的、具有生物学可解释性的诊断前蛋白特征，并探索其在临床变量之外的增量预测信息。

方法

我们分析了英国生物样本库药物蛋白质组学项目中1715名基线无慢性肾脏病的2型糖尿病成人患者，其具有血浆蛋白质组学分析数据。在随访中位14.6年期间，Cox模型评估了2920个基线血浆蛋白与新发慢性肾脏病的关联。比较了不同未来慢性肾脏病发生时间组的基线蛋白模式。通过功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析来表征生物学通路。在预测建模中，训练集Cox筛选和最小绝对收缩和选择算子回归选择候选蛋白用于Cox模型，作为选定蛋白或蛋白风险评分。探索性孟德尔随机化、共定位和转化注释对候选蛋白进行优先排序。

结果

随访期间，262名参与者新发慢性肾脏病，经错误发现率校正后有449个蛋白与慢性肾脏病风险相关。慢性肾脏病相关蛋白按未来慢性肾脏病发生时间呈现分级基线丰度模式，并富集于免疫激活、受体信号传导、细胞因子相关和细胞外基质通路，网络枢纽包括TNF、EGFR和IL10。将选定蛋白或蛋白风险评分添加至临床变量后，C指数数值分别从临床模型的0.715提高至0.732和0.741，但增量差异在统计上尚不确定。探索性优先排序整合了关联、预测、遗传和转化证据，以识别需进一步研究的蛋白。

结论

基线血浆蛋白质组学揭示了基线无CKD的2型糖尿病成人中与未来慢性肾脏病相关的、具有生物学组织性的诊断前特征。整合生物学、预测、遗传和转化证据进一步对候选蛋白进行优先排序，支持将血浆蛋白质组学作为早期CKD风险评估的补充信息来源进行持续研究。

图形摘要

背景

慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）的主要并发症之一，但临床确诊CKD之前循环蛋白状态仍尚未得到完整定义。我们旨在确定基线血浆蛋白质组学是否能识别出与基线无CKD的T2D成人中新发CKD相关的、具有生物学可解释性的诊断前蛋白特征，并探索其在临床变量之外的增量预测信息。

方法

我们分析了英国生物样本库药物蛋白质组学项目中1715名基线无慢性肾脏病的2型糖尿病成人患者，其具有血浆蛋白质组学分析数据。在随访中位14.6年期间，Cox模型评估了2920个基线血浆蛋白与新发慢性肾脏病的关联。比较了不同未来慢性肾脏病发生时间组的基线蛋白模式。通过功能富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用网络分析来表征生物学通路。在预测建模中，训练集Cox筛选和最小绝对收缩和选择算子回归选择候选蛋白用于Cox模型，作为选定蛋白或蛋白风险评分。探索性孟德尔随机化、共定位和转化注释对候选蛋白进行优先排序。

结果

随访期间，262名参与者新发慢性肾脏病，经错误发现率校正后有449个蛋白与慢性肾脏病风险相关。慢性肾脏病相关蛋白按未来慢性肾脏病发生时间呈现分级基线丰度模式，并富集于免疫激活、受体信号传导、细胞因子相关和细胞外基质通路，网络枢纽包括TNF、EGFR和IL10。将选定蛋白或蛋白风险评分添加至临床变量后，C指数数值分别从临床模型的0.715提高至0.732和0.741，但增量差异在统计上尚不确定。探索性优先排序整合了关联、预测、遗传和转化证据，以识别需进一步研究的蛋白。

结论

基线血浆蛋白质组学揭示了基线无CKD的2型糖尿病成人中与未来慢性肾脏病相关的、具有生物学组织性的诊断前特征。整合生物学、预测、遗传和转化证据进一步对候选蛋白进行优先排序，支持将血浆蛋白质组学作为早期CKD风险评估的补充信息来源进行持续研究。

图形摘要