《Experimental Hematology & Oncology》：Next-generation CAR-T therapy for malignant brain tumors: latest updates from the 2026 AACR Annual Meeting
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2026年美国癌症研究协会（AACR）年会展示了用于恶性脑肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的快速进展。本通讯综合了12篇临床与转化摘要，涉及早期疗效、耐药机制、靶点发现及下一代工程化改造。胶质母细胞瘤（GBM）的I期研究证实了可行性、可控毒性和初步影像学
2026年美国癌症研究协会（AACR）年会展示了用于恶性脑肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的快速进展。本通讯综合了12篇临床与转化摘要，涉及早期疗效、耐药机制、靶点发现及下一代工程化改造。胶质母细胞瘤（GBM）的I期研究证实了可行性、可控毒性和初步影像学生物学活性，同时揭示了抗原丢失及治疗相关髓系抑制。纵向与空间分析进一步识别出CAR T细胞持久性有限、抗CAR免疫反应及抑制性肿瘤生态位重塑。临床前策略通过可编程抗原识别、替代性KIR/DAP12信号、应激颗粒调控、诱导型代谢支持、膜锚定细胞因子激动剂、转化生长因子β（TGF-β）抵抗，以及同时靶向肿瘤细胞与免疫抑制性巨噬细胞来克服上述障碍。表面组学与亲和力度规受体优化还在胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤中确定了有前景的靶点。综上，这些发现支持机制驱动的CAR T细胞平台，并强调持久性、神经毒性、归巢、免疫原性及患者筛选仍需在更大临床研究中验证。
研究背景方面，恶性脑肿瘤如胶质母细胞瘤（GBM）、H3K27M突变弥漫中线胶质瘤、髓母细胞瘤具有高度异质性、免疫抑制性肿瘤微环境及血脑屏障限制，传统治疗预后差。已有嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在部分脑肿瘤中显示初步活性，但研究人员面临抗原逃逸、CAR T细胞持久性不足、髓系免疫抑制、抗CAR体液免疫、代谢应激与神经毒性等问题，因此需要在2026 AACR年会框架下系统梳理临床与转化进展，并为下一代CAR-T平台提供机制导向的改进路径。该论文作为通讯/综述类文章发表在《Experimental Hematology》。
主要关键技术方法上，研究人员汇总了成人EGFRvIII阳性GBM患者、复发GD2阳性GBM患者、接受颅内EGFR/IL13Rα2 CAR-T治疗的配对复发GBM样本、13例H3K27M突变弥漫中线胶质瘤重复GD2-CAR T输注患者等临床队列；采用空间蛋白/转录谱分析、纵向单细胞测序、表面组学（surfaceome profiling）与抗原密度定量、亲和力度规受体优化及患者来源异种移植模型，对临床耐药机制和工程化CAR构造进行归纳与验证。
临床转化揭示活性与耐药机制部分，研究人员通过E-SYNC T细胞（EGFRvIII响应SynNotch诱导EphA2/IL13Rα2 CAR）治疗8例成人EGFRvIII+ GBM，未发现剂量限制性毒性，外周血细胞中CAR信号持续至少40周，2例患者术后无进展生存达15和20个月，但早期复发肿瘤丢失EGFRvIII，说明可编程电路仍受启动抗原丢失影响。KARPOS I期研究中，静脉GD2-CAR T治疗复发GD2+ GBM，8例中有3例部分缓解、4例疾病稳定，但6个月无进展生存为33%、中位总生存8.3个月，治疗后髓源性抑制细胞扩增提示髓系反应限制疗效。对6例配对复发GBM进行空间分析显示，颅内EGFR/IL13Rα2 CAR-T后抑制性髓系与B细胞生态位减少、干扰素响应程序增强、T细胞活化上升，即便进展原发灶也更具免疫参与性。13例H3K27M突变弥漫中线胶质瘤纵向分析显示CAR-T持久性差、免疫环境抑制，3例初始持续应答者复发伴抗CAR抗体，证实CAR免疫原性影响持久性。
工程化CAR-T克服脑肿瘤障碍部分，研究人员以KIR/DAP12多链信号替代4-1BB/CD3ζ，在耐药小鼠GBM中产生更幼稚样表型并改善生存，多EGFR靶向构造获完全缓解。G3BP1过表达通过应激颗粒（stress granule）调控增强GD2-CAR T皮下GBM控制且不损制造扩增。抗原诱导型GLUT3提升颅内GBM异种移植代谢适应性与长期控制，而组成型GLUT3致凋亡、耗竭及小鼠死亡。膜锚定工程细胞因子激动剂增强IL13Rα2 CAR-T增殖与细胞毒，原位胶质瘤模型未见毒性。AZD5851为GPC3 CAR-T并携带显性负性TGF-β受体，在髓母细胞瘤与非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤患者来源原位模型中显著延长两只动物生存。表面组学将GPC2定为髓母细胞瘤癌胎抗原，GPC2 CAR-T在中密度模型持久控制，cJUN过表达改善高密度与低密度模型控制。GPNMB CAR-T同时靶向GBM细胞与GPNMB阳性免疫抑制巨噬细胞，在患者来源异种移植、同基因及人源化复发GBM模型中产生完全缓解或退缩。PTPRZ1亲和力调谐 binder 与组合CAR库显示低脱靶神经毒性，并在人皮质切片保留神经架构。
讨论与结论部分，研究人员指出高级别细胞治疗产品正走向集成工程化：需预防抗原逃逸、维持细胞适配性、降低免疫原性、克服髓系抑制并保障中枢神经系统安全。生物标志物引导的患者筛选，以及对归巢、持久性、神经毒性的评估，是将应答转化为持久临床获益的关键。结论可译为：2026 AACR年会显示恶性脑肿瘤CAR-T治疗在临床可行性与机制解析上取得进展；I期研究提供早期活性与耐药证据，空间与单细胞分析界定持久性、髓系抑制和抗CAR免疫等障碍；临床前工程策略覆盖可编程识别、替代信号、代谢支持、细胞因子装甲、TGF-β抵抗、双细胞区室靶向及新靶点发现。这些结果支持机制驱动的CAR T细胞平台，但持久性、神经毒性、 trafficking、免疫原性与患者选择仍须更大型临床研究验证。
