二甲双胍在实验性骨关节炎中的剂量依赖性组织病理学和免疫组织化学作用

《Clinical Rheumatology》：Dose-dependent histopathological and immunohistochemical effects of metformin in experimental osteoarthritis

摘要

目的

评估二甲双胍对单碘乙酸（MIA）诱导的关节炎大鼠模型中关节病理及炎症和凋亡过程呈剂量依赖性影响。

方法

40只雄性Wistar albino大鼠随机分为四组（n?=?10）：假手术对照组、OA组、MIA?+?二甲双胍100 mg/kg组和MIA?+?二甲双胍200 mg/kg组。通过关节内注射3.5 mg MIA诱导OA。二甲双胍经腹腔注射给药30天。自发疼痛相关行为采用半定量非反射系统进行评分。检测组织病理学参数及IL-1β、IL-6、TNF-α、caspase-3和LC3的表达。

结果

与对照组相比，OA组所有组织病理学参数均恶化（p?<?0.01）。免疫组化结果显示，IL-1β、IL-6、TNF-α和caspase-3表达增加，而LC3表达降低（p?<?0.01）。组织病理学严重程度和标志物谱在未治疗OA组和两组二甲双胍组之间呈有序变化（Jonckheere-Terpstra检验，双侧p?<?0.001）。经六种两两比较校正后，200 mg/kg组在所有组织参数上均与未治疗OA组存在差异，而100 mg/kg组尽管效应量大（Cliff's delta 0.85至1.00），但组织病理学未达到校正阈值。两组二甲双胍组从第3天到第30天疼痛相关行为均有改善（100 mg/kg：p?=?0.005；200 mg/kg：p?=?0.028），而在第30天，仅200 mg/kg组与未治疗OA组存在差异（校正后p?=?0.002）。

结论

二甲双胍显示出软骨保护和抗炎作用，伴随凋亡标志物表达降低和自噬相关信号改变，呈剂量依赖性减轻软骨退变。与未治疗OA相比，疼痛相关行为的改善仅在200 mg/kg剂量下具有统计学意义。

要点 • 自MIA诱导当天开始使用二甲双胍，在第30天减轻了关节结构性损伤。 • 组织病理学和免疫组化结果在未治疗OA组、100 mg/kg组和200 mg/kg组之间呈现有序的剂量相关模式。 • 治疗伴随炎症和凋亡标志物表达降低及自噬相关信号改变。 • 第30天，仅200 mg/kg组的疼痛相关行为改善与未治疗OA组相比具有统计学意义。