达格列净缓解辐射诱导心肌凋亡的机制研究：涉及 AMPK 调控的自噬机制

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Mechanistic insights into the mitigating role of dapagliflozin against radiation-triggered myocardial apoptosis: gating to AMPK-regulated autophagic machinery

摘要

心血管疾病并发症是乳腺癌和肺癌患者放疗的主要致死性后果。达格列净（DAPA）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，近期在癌症患者中显示出显著的心脏保护作用。本研究评估了达格列净在放射诱导心脏毒性大鼠模型中的心脏保护功效及其潜在分子机制。雄性Sprague-Dawley大鼠被随机分为四组：第一组为对照组；第二组给予DAPA（1 mg/kg，口服，持续28天）；第三组和第四组接受15 Gy胸部急性γ射线照射，其中第四组在照射后接受28天的DAPA治疗。辐射对心脏组织的有害作用表现为明显的组织病理学改变、心指数增加、血清CK-MB水平升高，以及包括心动过缓和T波高尖在内的心电图变化，所有上述变化均被DAPA治疗显著缓解。DAPA显示出显著的心脏抗氧化特性，表现为MDA水平降低和还原型谷胱甘肽水平升高。在机制方面，DAPA介导AMPK磷酸化并在照射后增强自噬相关反应，其证据包括自噬蛋白（LC3、Beclin-1）表达增加，自噬相关基因（ATG5、ATG7、ATG12）转录上调，以及SQSTM1/p62积累减少。这种自噬激活伴随着辐射引发的内源性心肌细胞凋亡的阻断，表现为p53和Bax转录减少、Bcl2增加，导致Bax/Bcl2比值降低并抑制剪切型caspase-3表达。总之，DAPA通过改善氧化状态并调节凋亡与适应性自噬之间的平衡，同时伴随AMPK磷酸化增加，从而对放射损伤提供心脏保护。