靶向MAO-B的FDA已批准候选药物用于帕金森病药物重定位的计算机模拟鉴定与分子动力学表征

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：In-Silico Identification and Molecular Dynamics Characterization of FDA-Approved Drug Candidates Targeting MAO-B for Parkinson’s Disease Drug Repurposing

摘要

帕金森病（PD）的特征是纹状体多巴胺耗竭，而单胺氧化酶B（MAO-B）的上调加剧了这一过程，其活性加速多巴胺的分解代谢并导致氧化应激。本计算研究采用基于知识的虚拟筛选与药物重定位工作流程，旨在鉴定预测能与MAO-B良好结合的FDA批准化合物。利用与血脑屏障渗透性兼容的理化性质，筛选了一组435种FDA批准化合物的数据库，并对人类MAO-B（PDB ID：6FW0）的晶体结构进行了分子对接。Rimacalib（-12.9 kcal/mol）、apixaban（-12.0 kcal/mol）和roxadustat（-11.6 kcal/mol）获得了比参考抑制剂rasagiline（-9.1 kcal/mol）更优的Vina对接分数，并被进一步用于100 ns全原子分子动力学模拟。骨架RMSD、残基RMSF、回转半径、溶剂可及表面积和主成分分析对复合物的整体结构稳定性、柔性、紧凑性和构象动力学进行了表征；而氢键占据率分析则提供了配体持续结合的直接证据：apixaban和rimacalib分别与Thr195维持了大约80%和超过70%模拟时间的持续相互作用，表明它们在MAO-B结合口袋内定位稳定。MM/GBSA结合自由能将apixaban（-53.9 kcal/mol）、rimacalib（-49.7 kcal/mol）、roxadustat（-40.5 kcal/mol）和rasagiline（-20.3 kcal/mol）进行了排序；Phe103、Trp119和Phe168被确定为主要的芳香族热点。除靶点结合外，apixaban和rimacalib还根据其既定的临床药理学、药代动力学及预测的中枢神经系统暴露特征，以及其在帕金森病中的生物学合理性进行了优先排序，使其成为真正药物重定位的候选物，而非仅仅是基于对接的命中化合物。这些研究结果突出了apixaban和rimacalib作为预测的MAO-B结合候选物，需要进行生物化学和药理学验证以确立其重定位为帕金森病的潜力。

图形摘要

识别潜在单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂的计算药物重定位流程示意图。MAO-B（PDB ID：6FW0）的X射线晶体结构从蛋白质数据库中获取并准备就绪，通过去除水/杂原子并添加氢原子以生成可对接模型。从DrugBank中检索FDA批准的化合物并对其进行筛选（未撤回、1.5 ≤ logP ≤ 3、MW < 500 Da）以获得437种可透过血脑屏障的候选物。分子对接确定了前五个命中化合物，随后进行100 ns分子动力学模拟，评估RMSD、RMSF、Rg、SASA、氢键、PCA、MM/GBSA和FEL。最终选定的候选物为Rimacalib、Apixaban和Roxadustat。

帕金森病（PD）的特征是纹状体多巴胺耗竭，而单胺氧化酶B（MAO-B）的上调加剧了这一过程，其活性加速多巴胺的分解代谢并导致氧化应激。本计算研究采用基于知识的虚拟筛选与药物重定位工作流程，旨在鉴定预测能与MAO-B良好结合的FDA批准化合物。利用与血脑屏障渗透性兼容的理化性质，筛选了一组435种FDA批准化合物的数据库，并对人类MAO-B（PDB ID：6FW0）的晶体结构进行了分子对接。Rimacalib（-12.9 kcal/mol）、apixaban（-12.0 kcal/mol）和roxadustat（-11.6 kcal/mol）获得了比参考抑制剂rasagiline（-9.1 kcal/mol）更优的Vina对接分数，并被进一步用于100 ns全原子分子动力学模拟。骨架RMSD、残基RMSF、回转半径、溶剂可及表面积和主成分分析对复合物的整体结构稳定性、柔性、紧凑性和构象动力学进行表征；而氢键占据率分析则提供了配体持续结合的直接证据：apixaban和rimacalib分别与Thr195维持了大约80%和超过70%模拟时间的持续相互作用，表明它们在MAO-B结合口袋内定位稳定。MM/GBSA结合自由能将apixaban（-53.9 kcal/mol）、rimacalib（-49.7 kcal/mol）、roxadustat（-40.5 kcal/mol）和rasagiline（-20.3 kcal/mol）进行排序；Phe103、Trp119和Phe168被确定为主要的芳香族热点。除靶点结合外，apixaban和rimacalib还根据其既定的临床药理学、药代动力学及预测的中枢神经系统暴露特征，以及其在帕金森病中的生物学合理性进行优先排序，使其成为真正药物重定位的候选物，而非仅仅是基于对接的命中化合物。这些研究结果突出了apixaban和rimacalib作为预测的MAO-B结合候选物，需要进行生物化学和药理学验证以确立其重定位为帕金森病的潜力。

图形摘要

识别潜在单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂的计算药物重定位流程示意图。MAO-B（PDB ID：6FW0）的X射线晶体结构从蛋白质数据库中获取并准备就绪，通过去除水/杂原子并添加氢原子以生成可对接模型。从DrugBank中检索FDA批准的化合物并对其进行筛选（未撤回、1.5 ≤ logP ≤ 3、MW < 500 Da）以获得437种可透过血脑屏障的候选物。分子对接确定了前五个命中化合物，随后进行100 ns分子动力学模拟，评估RMSD、RMSF、Rg、SASA、氢键、PCA、MM/GBSA和FEL。最终选定的候选物为Rimacalib、Apixaban和Roxadustat。