## 中文标题 面向AI驱动药物信息学的遗留临床报告系统非破坏性现代化方法框架：一项SAS案例研究

《Frontiers in Pharmacology》：A non-destructive methodological framework for modernizing legacy clinical reporting systems for AI-driven pharmacoinformatics: a SAS case study

## 摘要专业翻译

遗留临床报告流水线制约了药物开发与药物警戒：它们编码了监管级分析逻辑，却产生不透明的输出，且没有机器可读的中间层，从而阻碍了与人工智能（artificial intelligence, AI）的集成。现有现代化方法迫使人们在放弃已验证逻辑的完全重写与保留AI访问结构性障碍的增量重构之间做出选择。研究人员提出了一种非破坏性框架，在不改动遗留源代码的情况下实现AI驱动的药物信息学就绪性。一个元数据层——桥接映射（bridge map）、类型化中间表示（Intermediate Representation, IR）和编排器（orchestrator）——封装现有报告组件，将其输出重新暴露为可供大型语言模型（large language models, LLMs）消费的结构化数据，并在其余组件保持不变的情况下支持对选定组件进行可选的增量整合。在一个包含558个组件的工业SAS报告库（373,000行代码）上，该框架在与遗留库保持不变的共存模式下展示了即时的AI就绪性。在选择整合的情况下，现代化核心实现了整合核心SAS代码行数92%的减少（不包括Python和YAML层）。来自一项内部III期研究的14种报告类型的平价验证在14份报告中的11份上通过了80%的单元格级分诊准入门槛（所有14种报告类型的平均值为82.7%，最佳为99.2%）；其余三份报告的差异在于表格布局几何形状而非计算值。在CDISC CDISCPilot01数据上的公开基准测试中，针对冻结的参考输出，5份报告（4,764个单元格，0个不匹配）实现了100%的回归一致性——这是一个可复现性基准而非独立验证。在一项使用单个大型语言模型的概念验证研究中，IR展示了表格摘要、不良事件异常检测（一个药物警戒信号检测示例）和试验配置生成的可行性——这是可行性而非经过验证的性能。该框架提供了一条具有监管意识的AI集成临床试验报告路径，旨在在不中断正在进行中的监管提交的情况下减少现代化开销。其监管可追溯性特征是设计属性而非经过验证的合规性：尚未进行正式的安装/运行/性能确认（Installation/Operational/Performance Qualification, IQ/OQ/PQ）。所有结果均来自单一案例研究；该方法论设计为可在不同组织和库规模间复用，有待多中心实证验证。

## 论文解读文章

### 研究背景与现存问题

制药行业正同时面临三方面压力：AI工具自动化临床数据审阅与药物警戒、云平台取代本地基础设施、监管机构日益要求基于标准化数据模型的电子提交。临床试验报告的核心是SAS宏库——SAS仍是向美国食品药品监督管理局（FDA）提交的主要语言，约70%–80%的电子提交依赖SAS生成输出。典型的大型制药公司宏库包含200至600个可调用组件和数万行代码，经10–20年增量开发而成，编码了经过验证的统计方法、合规格式规则与组织特定惯例。然而，这些库存在根本性架构缺陷：统计计算与渲染输出之间没有机器可读的中间层，AI代理无法程序化检查锁在富文本格式（RTF）中的结果，云迁移受紧密耦合依赖阻碍，新输出格式需修改每个渲染宏。这些障碍直接导致跨试验药物警戒只能人工目视比较数百张RTF表格，拖慢新药申请（NDA）与生物制品许可申请（BLA）所需TFL的生产，安全性与有效性数据无法复用于元分析或AI辅助审阅。现有现代化方案迫使在完全重写（放弃已验证逻辑）与增量重构（保留AI访问障碍）之间选择；监管环境下源代码修改触发再验证成本，往往超过预期收益。核心问题因此产生：能否以非破坏性元数据层——封装但不修改已验证SAS源代码——实现AI就绪的机器可读输出并保持监管地位？

### 研究内容与结论

研究人员提出了系统化框架，其核心设计选择是通过元数据层实现AI就绪性，而非修改遗留SAS源代码。元数据层由桥接映射（bridge map，365条目提供558个可调用组件的完整调用覆盖）、类型化中间表示（IR）和编排器组成，支持共存（仅封装）与整合（增量替换）两种部署模式。在558个组件、372,698行代码的工业SAS库案例中，框架在共存模式下实现即时AI就绪；选择整合时现代核心SAS代码行数减少92%。平价验证中，内部III期研究（PROT008-SR1）14种报告类型中11份通过80%单元格级分诊门槛（均值82.7%，最佳99.2%），3份差异为表格布局几何而非计算值；CDISC CDISCPilot01公共基准5份报告4,764个单元格实现100%回归一致性。概念验证显示IR可实现表格摘要、不良事件异常检测与配置生成。重要意义在于提供了一条具有监管意识的路径，在不中断进行中的监管提交的情况下减少现代化开销。

### 关键技术方法

研究人员采用四活动评估方法论（组件分类、依赖图提取、复杂度度量、覆盖率评估）刻画遗留库；设计五阶段流水线（ADaM派生、数据准备、计算、IR变换、渲染），以YAML配置替代硬编码参数；通过桥接映射实现非破坏性封装，以ODS OUTPUT捕获、发射数据集捕获、上游数据集捕获三种原型获取类型化IR；构建双驱动平价验证harness，经七门控流程（Gate A-G）进行单元格级比较；AI接口含JSON导出、SAP解析器与配置生成器。样本来源：内部PROT008-SR1匿名III期研究（完整ADaM覆盖）与CDISC CDISCPilot01公共数据集（3个治疗臂，安全人群N=254）。

### 研究结果

**案例研究。** 遗留库经约15年增量开发，含558个组件、400个SAS源文件、372,698行代码，其中格式化与显示宏占27%（最大类别），统计计算仅占22%，表明大部分代码服务于基础设施而非领域逻辑。现代化框架由158个SAS文件（28,340行）、147个YAML配置文件（39种报告类型）和48个Python模块组成，桥接层365条目提供完整调用覆盖。定量比较显示，整合时文件数减少72%，SAS代码行数减少92%，平均每文件行数从932降至179。平价验证方面，真实数据轨14份报告中11份通过80%单元格级分诊门槛；分诊分类学识别12类反复出现的分歧类别，72项修复全部在框架层完成（一次修复/多处应用模式）；3份未达标报告经标签对齐匹配后有效平价分别达98.1%、84.2%、68.9%，确认差异为表格布局几何而非计算错误。公共基准轨CDISCPilot01上5份报告4,764个单元格零不匹配。可选整合分析显示，变体整合（120个计算宏整合为21个参数化核心宏）、格式元数据提取和死代码消除构成92%缩减的三种机制。运行时方面，477次执行的中位耗时为35.9秒；人力投入约32人周。

**AI就绪性演示。** 使用单一LLM（Claude Opus 4.6）对CDISCPilot01衍生的三类输入（人口学表74个单元格、不良事件汇总80个单元格、自然语言SAP节选）执行三项任务。表格摘要任务中模型从IR JSON正确提取全部数值并区分5种单元格类型；异常检测任务识别出5项临床发现（剂量反应、耐受性担忧、精神疾病剂量依赖、腹泻非单调异常、SOC/PT内部一致性验证）且零误报；配置生成任务将5项SAP需求映射为有效YAML参数。受控对照比较显示，IR输入的数值提取召回率为90.9%，显著高于RTF输入的49.1%；概念召回率IR为5/5而RTF为4/5，证实类型化IR相较RTF具有结构性优势。

**与替代方法比较。** 完全重写（R或Python平台迁移）放弃已验证逻辑且需完全再验证；商业合规工具为封闭系统且缺乏结构化IR；CDISC分析结果标准（ARS）是数据模型规范而非迁移方法论；增量重构无法实现架构分离。本研究的新颖性定位为三元素组合：非破坏性封装、AI可消费的类型化IR、单元格级平价验证集成于单一监管意识路径——三者各自在既有文献中有部分先例，但此前无工作将其整合。

### 讨论与结论

讨论部分指出：YAML配置层有效外化了原先隐藏在宏调用中的参数；IR契约是最高影响力的架构决策，将统计逻辑与呈现解耦并使AI交互成为涌现属性；遗留变量命名不一致（如TRT01A与TRTA）和组织特定衍生列造成持久摩擦。方法论可分离为可泛化组件（评估分类法、分层架构模式、平价验证harness）与库特定细节。监管方面，IR设计支持21 CFR Part 11可追溯性原则，AI生成文本应定位为辅助性用途（草稿生成、信号检测、质量检查自动化）而非监管提交的主要证据。框架可作为通向CDISC ARS的运营桥梁，IR模式已与ARS概念结构对齐，ARS对齐可在IR层增量引入而不干扰遗留计算层。局限性包括：单一组织单一库验证、19/365条目完成完整端到端平价、单LLM演示未含对抗性测试、未进行正式IQ/OQ/PQ确认。未来工作聚焦完成365条目平价矩阵、多中心评估、原生R客户端开发、云部署及多模型基准测试。

结论部分指出：大型制药组织依赖积累了数百个组件、历经数十年监管使用的遗留SAS宏库，这些库因不透明输出而难以与云和AI工作流集成，因源代码修改触发再验证而难以现代化。论文提出的框架通过将AI就绪性与源代码级现代化分离解决这一困境：元数据层封装遗留库，使其保持完整且在既有验证包络内，同时输出可被LLM、R分析和下游自动化消费的机器可读JSON。AI集成在初始部署即可获得；源代码级整合为可选增量轨道。应用于558组件工业库，真实数据