《Frontiers in Human Neuroscience》：Effects of exercise on cognitive function in older adults: a systematic review and meta-analysis of the mediating role of sleep
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摘要
背景：睡眠障碍影响近半数老年人，并与认知衰退相关，然而运动带来认知获益的机制通路仍未得到充分阐明。研究人员假设睡眠质量在老年人运动–认知关系中起中介作用。方法：系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane CENTRAL、Emba
摘要
背景：睡眠障碍影响近半数老年人，并与认知衰退相关，然而运动带来认知获益的机制通路仍未得到充分阐明。研究人员假设睡眠质量在老年人运动–认知关系中起中介作用。方法：系统检索PubMed、Web of Science、Cochrane CENTRAL、Embase和PsycINFO数据库，检索时限从建库至2026年6月，纳入针对年龄≥60岁成年人、考察结构化运动干预（≥4周）且同时报告认知和睡眠结局的随机对照试验（RCT）。采用随机效应Meta分析和Meta分析结构方程建模（MASEM）检验中介假设，并按基线认知状态和干预时长进行亚组分析。结果：共纳入8项研究（841名受试者）。运动显著改善认知功能（标准化均数差[SMD] = 1.32，95%置信区间[CI]：0.70–1.94）和睡眠质量（SMD = ?1.13，95% CI：?1.73至?0.53）。MASEM证实睡眠质量为显著的部分中介变量，间接效应β = 0.300（95% CI：0.125–0.404），占总认知获益的50.8%。轻度认知障碍（MCI）人群的中介比例（67.6%）高于认知健康老年人（31.9%）。结论：睡眠质量在老年人运动–认知关系中发挥显著中介作用，约占认知获益的一半。上述发现将睡眠确定为进一步优化运动干预的候选机制靶点，但仍需更大规模、以中介效应为设计目标的试验来确证这些探索性估计。
1 引言
全球人口正以前所未有的速度老龄化，预计到2050年痴呆症患病人数将增至三倍。在缺乏改善疾病进程的药物治疗的情况下，识别可调节的生活方式因素以维持认知功能已成为关键的公共卫生优先事项。体育锻炼和睡眠是两个最有前景且最易获得的非药物干预靶点。大量证据支持运动对老年人认知功能的益处，已有Meta分析表明有氧运动、抗阻训练和多种组合运动可改善老年人的整体认知功能；有氧运动可增加海马体积并改善记忆，抗阻训练对执行功能有积极影响，太极等身心运动也与改善认知结局相关。然而，这些益处的机制尚未充分阐明，限制了对运动处方的优化。
睡眠通过促进β-淀粉样蛋白等神经毒性蛋白的类淋巴系统清除，在维持大脑健康方面发挥重要作用。近半数老年人经历慢性睡眠问题，睡眠障碍与痴呆风险增加独立相关。至关重要的是，运动可改善主观睡眠质量，而运动诱导的神经可塑性（包括脑源性神经营养因子（BDNF）合成和海马神经发生）被认为依赖于充足睡眠来完成巩固。这些双向关系提示一个合理的介导通路：运动改善睡眠，进而改善的睡眠又增强认知功能。
尽管睡眠作为运动–认知关系中介在理论上具有合理性，但尚无既往Meta分析对此进行定量评估。已有综述两两检验了这些关系，但未整合至正式的中介框架中。这一知识空白具有关键意义，因为理解睡眠是否以及在多大程度上介导运动认知获益，对优化干预和个性化医疗具有直接意义。本系统综述和Meta分析通过三项关键创新填补该空白：首先，采用Meta分析结构方程建模（MASEM）对睡眠作为中介进行首次定量综合；其次，将类淋巴清除、BDNF介导的神经可塑性和神经炎症抑制等神经生物学机制整合至统一理论框架中；第三，识别干预时长和基线认知状态等关键调节变量，以产生个性化未来干预的假设。具体目标为：（i）量化运动对老年人认知功能和睡眠质量的影响；（ii）评估睡眠质量是否在统计学上介导运动与认知的关系；（iii）识别中介效应的调节变量；（iv）为将睡眠靶向策略整合入运动干预提供循证建议。
2 方法
2.1 方案与注册
本综述遵循系统综述和Meta分析首选报告项目（PRISMA）2020指南，并已提交PROSPERO注册。
2.2 检索策略
检索PubMed/MEDLINE、Web of Science、Cochrane CENTRAL、Embase和PsycINFO数据库，时限从建库至2026年6月。检索词结合运动、睡眠、认知和人群相关概念，包括匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、多导睡眠监测、活动记录仪、简明精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）等。附以手工检索纳入研究和相关综述的参考文献列表，无语言限制。
2.3 纳入标准
纳入年龄≥60岁成人、运动干预≥4周、同时报告认知结局（如整体认知、执行功能、记忆和注意力）和睡眠结局（如PSQI等主观指标及多导睡眠监测和活动记录仪等客观指标）的随机对照试验。排除标准包括：运动与其他积极治疗联合、以诊断性睡眠障碍为主要病症、干预短于4周、数据不足以计算效应量。
2.4 研究筛选与数据提取
两名评审员独立使用Covidence系统综述软件进行题目/摘要和全文筛选，分歧通过讨论或咨询第三方解决。采用标准化表格提取研究特征、受试者人口学信息、干预细节和结局指标。仅以图形报告或数据不完整时，按统计分析方法从已发表图形中数字化或由模型估计值推导。
2.5 偏倚风险评估
两名评审员使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具独立评估偏倚风险，涵盖随机化过程、预期干预偏离、结局数据缺失、结局测量和选择性报告五个领域，各领域判定为低偏倚风险、有一定顾虑或高偏倚风险，并给出各研究总体判定。
2.6 统计分析
效应量采用标准化均数差（SMD；Hedges' g，含小样本偏倚校正），基于干预后均值和标准差及95%置信区间计算。睡眠结局负值表示改善，认知结局正值表示改善。全程采用DerSimonian–Laird估计量的随机效应模型。敏感性分析使用受限极大似然（REML）重新估计，并按标准t分布法计算95%预测区间。异质性用I2统计量和研究间方差τ2量化。发表偏倚采用漏斗图和Egger线性回归检验评估。中介分析采用基于合并相关矩阵的Meta分析结构方程建模（MASEM）。研究层面SMD转换为运动干预与各结局之间的点二列相关，运动–睡眠和运动–认知相关分别采用Fisher z转换的随机效应模型合并。睡眠–认知相关取自Wang等（2020）的基线相关（r = ?0.77，n = 111），敏感性分析采用更保守数值（?0.60和?0.50）。对合并相关矩阵拟合恰好识别路径模型，包括路径a（运动→睡眠）、路径b（睡眠→认知，控制运动）、路径c（运动→认知总效应）和路径c'（运动→认知直接效应，控制睡眠）。间接效应为a×b乘积，中介比例为（间接效应/总效应）×100%。采用10,000次研究层面bootstrap重抽样量化不确定性。亚组分析包括基线认知状态（轻度认知障碍与认知健康）和干预时长（≤16周与>16周）。敏感性分析包括：纳入仅报告睡眠结局的研究（Karydaki等，2017）、排除阿尔茨海默病研究（Hoffmann等，2016）、排除最极端离群效应（Bademli等，2019）以及变动外部来源的睡眠–认知相关。所有分析在Python 3.12中完成。
3 结果
3.1 研究筛选
数据库检索共获得1,024条记录，去除316条重复后，筛选708条独特记录。15篇全文经资格评估，排除7篇：4篇未报告干预后认知结局，1篇未报告睡眠结局，1篇无干预后组间认知数据，1篇使用非标准睡眠测量且无标准化认知测试。最终8项研究符合纳入标准：7项纳入主要Meta分析，1项仅报告睡眠而无干预后认知结局，保留用于运动–睡眠通路敏感性分析。
3.2 研究特征
8项纳入研究共841名受试者（干预组439人，对照组402人），各研究分析样本量49至190人，平均年龄68.3至76.0岁，女性比例为43.5%至100%。5项研究纳入轻度认知障碍（MCI）患者，2项纳入认知健康老年人，1项纳入轻度阿尔茨海默病（AD）患者。干预包括有氧运动（3项）、抗阻训练（2项，其中1项含椅子瑜伽组）、身心运动（2项）和多组分身体活动项目（1项），时长12至24周。所有研究均使用PSQI测量睡眠质量，Hoffmann等采用神经精神科问卷（NPI）睡眠子域。认知结局包括MoCA、标准化简明精神状态检查（SMMSE）、连线测试（TMT）、符号数字模式测试（SDMT）和MMSE。
3.3 偏倚风险
2项研究（25.0%）总体偏倚风险为低，3项（37.5%）有一定顾虑，3项（37.5%）为高偏倚风险。最常见偏倚来源是参与者和结局评估者未设盲以及分配隐藏报告不完整。
3.4 运动对认知功能的影响
运动显著改善整体认知功能，合并SMD为1.32（95% CI：0.70–1.94，p < 0.001），但异质性显著（I2 = 93.7%，τ2 = 0.64）。亚组分析显示，轻度认知障碍受试者（SMD = 1.27）和认知健康老年人（SMD = 2.03）效应显著，而阿尔茨海默病研究效应不显著（SMD = 0.14）。长于16周的干预产生更大效应（SMD = 2.07），短于或等于16周的项目SMD为0.81。
3.5 运动对睡眠质量的影响
运动显著改善睡眠质量，合并SMD为?1.13（95% CI：?1.73至?0.53，p < 0.001），异质性高（I2 = 94.7%，τ2 = 0.50）。轻度认知障碍受试者效应显著（SMD = ?1.34），而认知健康老年人效应不显著（SMD = ?0.85）。长于16周的干预效应更大（SMD = ?2.16），而短程项目SMD为?0.33。
3.6 中介分析结果
基于6项报告完整运动、睡眠和认知数据的研究所合并的相关矩阵估计Meta分析结构方程模型。路径a（运动→睡眠）显著（β = ?0.473，p < 0.001），表明运动改善睡眠质量。路径b（睡眠→认知，控制运动）显著（β = ?0.633，p < 0.001），表明睡眠质量较差与认知功能较差相关。经睡眠质量的间接效应为β = 0.300（95% bootstrap CI：0.125–0.404，p < 0.001），占总效应的50.8%。直接效应（路径c'）亦显著（β = 0.290，p < 0.001），提示睡眠质量部分而非完全中介运动与认知的关系。
3.7 中介效应的调节因素
经睡眠传导的认知效应比例在亚组间差异显著。轻度认知障碍受试者中介比例为67.6%（间接效应β = 0.354），高于认知健康老年人的31.9%（β = 0.223）。中介比例随干预时长增加，≤16周项目为23.2%（β = 0.110），>16周项目为55.3%（β = 0.387）。排除睡眠效应最极端研究的敏感性分析得到较小但仍显著的间接效应（β = 0.205；38.7%中介）。各层内研究数量少，所有亚组对比均应视为产生假设的结果。
3.8 敏感性分析与发表偏倚
敏感性分析表明主要结果稳健。逐一剔除分析确认无单一研究驱动合并效应。REML重新估计产生一致点估计，但95%预测区间均跨零。将仅报告睡眠的研究加入睡眠Meta分析，合并效应基本不变。排除极端睡眠效应研究后，合并睡眠效应（SMD = ?0.63）和中介间接效应（β = 0.205）均仍显著。变动外部来源睡眠–认知相关为?0.60和?0.50时，间接效应分别降至β = 0.196（33.2%中介）和β = 0.135（22.9%中介）。漏斗图检验和Egger回归提示认知结局可能存在不对称性（截距 = 12.20，p = 0.005），但睡眠结局未提示（截距 = ?4.69，p = 0.083）。Hartung–Knapp校正后，睡眠效应不再显著（p = 0.107），认知效应仍显著（p = 0.014）。
4 讨论
本Meta分析提供定量证据表明睡眠质量显著中介老年人群运动与认知功能的关系。主要结果显示，运动带来认知功能（SMD = 1.32）和睡眠质量（SMD = ?1.13）的大幅改善，约一半（50.8%）的认知获益由睡眠改善介导。睡眠的中介作用在轻度认知障碍人群中更为显著（67.6%vs. 31.9%），且长于16周的干预中介效应更强（55.3%vs. 23.2%）。这些结果强调睡眠作为机制联系和治疗靶点在优化老年人认知健康运动干预中的重要性。
约半数总效应经睡眠介导提示一个实质性但部分性的机制。剩余部分归因于运动的直接效应，与运动认知获益的多因素性质一致，包括直接的血管、代谢和神经营养效应。三个相互关联的神经生物学机制可能构成睡眠介导通路的潜在基础。首先，慢波睡眠期间活跃的类淋巴系统清除β-淀粉样蛋白和tau蛋白，运动增强该清除功能。其次，运动增加BDNF水平，其在睡眠依赖性记忆巩固过程中被整合，较长干预（>16周）显示出更强中介效应，可能反映BDNF介导的突触重塑和海马体积保留所需的时间。动物研究亦表明运动通过生长因子信号促进海马神经发生，而睡眠对于巩固这些变化是必需的。第三，运动通过降低IL-6和TNF-α水平并减少小胶质细胞激活来减轻神经炎症，改善睡眠亦抑制夜间炎症过程。这种双重抗炎效应可能对轻度认知障碍尤为有益。需要强调的是，这些机制均未在纳入试验中直接测量，而是综合既往实验和动物研究构建的概念框架，旨在辅助解释和产生假设。
本研究的认知效应量（SMD = 1.32）大于既往运动与老年人认知Meta分析的报告值，可能反映了本研究仅纳入同时测量睡眠和认知的试验、纳入人群基线睡眠障碍患病率高以及小型试验大效应的影响；显著的异质性（I2 > 90%）和认知结局漏斗图不对称提示合并估计应谨慎解读。睡眠效应量（SMD = ?1.13）大于Kredlow等（2015）报告的规律运动效应，可能因为本研究聚焦于大多数基线睡眠或认知受损的老年人。
值得注意的是，所有纳入研究均使用自我报告工具评估睡眠（7项研究采用PSQI，1项采用看护者评定的量表子域并以图形形式报告），没有符合条件的研究使用多导睡眠监测或活动记录仪等客观睡眠测量。自我报告测量捕获感知睡眠质量和困扰，但不反映睡眠结构、效率或慢波睡眠时长等与类淋巴清除和神经可塑性更直接相关的参数，因此睡眠在运动–认知通路中的真实机制作用可能被低估或高估。
这些发现具有若干实践意义。首先，睡眠应被视为运动试验中与认知功能并行的共同主要结局，而非次要终点。FITT原则应予以优化，本数据提示超过16周的项目产生最大睡眠介导认知获益。其次，使用验证工具或客观监测进行常规睡眠问题筛查，可识别最可能获益的老年人，特别是轻度认知障碍者，从而实现更个性化方法。第三，运动与睡眠卫生联合干预可能产生协同效应，与新兴24小时活动指南一致。第四，客观睡眠测量应纳入机制性干预研究。
运动、睡眠和认知之间的关系可能是双向且动态的，这使简单中介模型复杂化，动态系统方法或许更能捕捉其相互关系。未来需进行重复测量的纵向研究以确定时间顺序和因果关系。
本研究有若干优势，包括使用MASEM与bootstrap推断的定量中介检验、覆盖五个数据库的全面检索策略以及预先设定的敏感性分析。然而亦有若干局限性。首先，合格试验数量较少（每项分析k = 6–7），限制了亚组和发表偏倚检验的统计功效，并排除了Meta回归和trim-and-fill校正；与此一致，Hartung–Knapp敏感性分析表明睡眠合并效应在该试验样本上对估计量选择敏感。其次，异质性显著（两项主要分析I2 > 90%），合并估计应谨慎解读。第三，由于多数纳入研究并非为检验中介而设计，需要使用合并相关矩阵的MASEM而非个体受试者数据（IPD）；关键的是，睡眠–认知相关（路径b）仅从一个研究来源获取，间接效应估计对该单一系数有较大依赖，尽管使用更保守数值的敏感性分析仍保留了显著间接效应。第四，尽管每项纳入试验均为随机对照试验且具有受试者层面纵向前后测量，中介分析必然在汇总的研究层面概要数据而非个体纵向数据上执行，故估计路径描述研究层面干预效应之间的关联，个体层面因果中介只能通过前瞻性、中介设计的随机对照试验确立。第五，一项研究干预后数值从已发表图形数字化并估算标准差，另一项研究睡眠效应由报告的通气呼气方程系数推导，这些决策可能引入轻微不精确。第六，睡眠仅用自我报告工具评估，漏斗图不对称提示认知结局可能存在发表偏倚。第七，认知结局合并了涵盖整体认知、记忆、执行功能和注意力的高度异质测量，本研究遵循运动–认知Meta分析的既定做法将各试验主要认知结局合并为单一整体效应，但这种合并假设运动存在共同潜在认知获益，可能掩盖领域特异性的中介模式。
基于上述发现和局限，未来研究应优先关注：（1）设计用于检验中介的前瞻性随机对照试验，对睡眠和认知进行重复测量；（2）采用客观睡眠测量以捕获睡眠结构变化；（3）开展神经影像和生物标志物研究以直接评估类淋巴清除、BDNF和神经炎症作为平行中介；（4）剂量–反应分析以确定最优运动参数；（5）调查其他调节因素，如APOE基因型、性别、基线睡眠质量和昼夜节律表型；（6）实施研究，通过社区环境中综合运动–睡眠干预的转化推广将研究结果应用于临床实践。
5 结论
本Meta分析提供了新颖但属于探索性的定量证据，表明睡眠质量显著中介老年人运动与认知的关系，约占认知总获益的一半（50.8%）。该介导通路在轻度认知障碍患者和长于16周的干预中最为显著。这些发现将睡眠确定为候选机制联系和优化运动干预的有前景治疗靶点。将睡眠评估和增强策略纳入运动项目是最大化认知获益的有效途径，并可应对增龄相关认知衰退这一日益增长的公共卫生问题。鉴于合格试验数量较少且异质性显著，需要纳入客观睡眠测量的更大规模中介设计随机对照试验来确证这些估计。
