非聚焦经颅超声居家自施用于主观认知下降与痴呆：一项开放标签、非对照可行性初步研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Home-administered unfocused transcranial ultrasound in subjective cognitive decline and dementia: an open-label, uncontrolled feasibility pilot study

　　

背景：记忆和认知损害仍导致功能丧失，且有效治疗方法匮乏。低强度经颅超声（transcranial ultrasound, TUS）是一种非侵入性神经调控手段，具有良好安全性及认知获益的初步证据，其中一个假设但尚未证实的机制涉及微管共振与重聚。

目的：这项开放标签初步研究评估了US Pro2000非聚焦超声设备在存在记忆或认知困难的成人中的安全性和初步疗效——样本涵盖了自行施治参与者的主观认知下降直至照护者评估受助者的确诊痴呆——并描述了自我报告的症状轨迹。

方法：在受试者内设计中，存在自我报告认知损害的成人或其照护者将设备置于右侧颞窗，每次5分钟、每日3次（目标每日15分钟），采用3周使用、1周停用的循环。通过在线方式收集结局指标（GAD-7、CESD-5、Inoue测验组及照护者评定的MDS 3.0）和不良事件。以年龄和设备使用时间为协变量的混合效应模型评估随时间的变化，并在各研究目标内进行错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正。

结果：27名参与者入组，26名启动治疗。在2,174份每日评估中，未发生严重或非预期不良事件；仅头痛（15.4%）和一过性下颌咬紧（3.8%）可能相关，且均未导致停药。在自行施治参与者中，抑郁（CESD-5）显著下降（p_FDR = 0.016），8项每月自我报告症状中有5项改善，包括记忆、找词和问题解决（所有p_FDR ≤ 0.040）；焦虑呈下降趋势，而客观认知测验组在基线接近天花板，未见变化。照护者评定结局稳定。设备使用未见剂量反应，敏感性分析结果一致。

结论：居家自施式低强度TUS耐受性良好，仅出现轻度暂时性事件，尽管不良事件判定依赖于非盲自我报告，相关性判断由非盲研究者作出。疗效信号仅限于自我报告，客观认知和照护者评定均无变化。非对照设计、小样本亚组及对自我报告的依赖排除了因果推断。这些发现支持TUS的安全性和可行性，并为一项具有充分检验效力的双盲假刺激对照试验提供了依据。

阿尔茨海默病及相关痴呆对医疗系统、患者和家庭构成沉重负担。针对细胞外β-淀粉样斑块的药理学策略疗效有限，研究焦点已转向细胞内病理，特别是过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结，其与认知损害严重程度相关性更强。tau是微管相关蛋白，微管是微管蛋白自组装聚合物，理论认为其可编码记忆并支持意识。游离tau和神经原纤维缠结提示微管解体，可能导致突触丢失和认知缺陷。药物稳定微管的尝试因耐受性问题受限，而体外实验显示微管蛋白在兆赫兹电磁场下组装率最高。由于电磁场难以穿透颅骨，超声波可在同一频率范围内非侵入性地传递机械振荡，因此推测低强度经颅超声（TUS）可能通过微管共振与重聚产生认知获益，但这一假说尚未在完整人脑中验证。前期人体研究提示TUS可能改善认知，但均缺乏假对照，且非聚焦家用设备的效果未知。本试验旨在评估居家非聚焦TUS的安全性和初步疗效，为未来双盲随机对照试验提供规划依据。

研究人员开展了一项开放标签、非对照、受试者内设计的可行性初步研究，通过研究者现有网络及意识科学研究所的合作网络招募成人，包括自行施治者和照护者-受助者配对。最终27人入组，26人启动治疗。干预采用US Pro2000非聚焦超声设备，于右侧颞窗低频施治，每日15分钟，3周用/1周停。研究设定三个目标：安全性、初步疗效、主观症状轨迹。结果显示，未发生严重或非预期不良事件；自行施治组的抑郁和多种自我报告认知症状显著改善，但客观认知测验与照护者评定均无变化。研究支持TUS的安全性和居家可行性，但疗效证据仅限于自我报告，尚不能得出因果关系结论，需要双盲假刺激对照试验验证。

关键技术方法包括：采用线性混合效应模型（随机截距，校正年龄和总设备使用分钟）评估各结局随时间变化，并以Benjamini-Hochberg错误发现率控制多重比较；以广义估计方程和平均分钟/日协变量进行敏感性分析；每日自由文本评论经大语言模型初编主题后由人工逐条验证。所有结局均通过HIPAA合规的SurveyMonkey平台在线采集，包括GAD-7、CESD-5、Inoue计算机化测验组和照护者评定的MDS 3.0（C/D部分）。

3.1 参与者流程与样本特征
共54名照护者咨询、275名自我响应者开始筛选，最终27人完成基线入组，26人启动治疗（18名自行施治、8名照护者施治）。自行施治组较照护者组更年轻（平均69.3岁 vs 78.0岁）、教育年数更多（16.8 vs 14.3年）、社会经济地位自评更低（73.9 vs 84.8）。组间差异通过Wilcoxon秩和检验和Fisher精确检验评估。

3.2 依从性与暴露
26名参与者累计约23,400分钟设备使用，使用天数占入组天数平均60%，每个使用日平均13.4分钟。总暴露量与入组天数强相关（r = 0.83），提示累积暴露主要由参与时长而非单次剂量驱动。该结论来自每日自我报告日志的汇总。

3.3 安全性（目标1）
基于2,174份每日评估及邮件/电话记录，无严重或非预期不良事件。仅头痛（4例，15.4%）和下颌/牙齿咬紧（1例，3.8%）被判定为可能相关，均为轻度且随时间缓解，无导致停药。其余不良事件归因于基础疾病或外部因素。通过多渠道持续不良事件监测得出上述结果。

3.4 疗效（目标2）
自行施治者（n=18）中，抑郁（CESD-5）显著下降（β = –0.908/次访视，p_FDR = 0.016），焦虑（GAD-7）呈下降趋势但未达显著（p_FDR = 0.074），客观认知测验（Inoue）因基线接近天花板而无显著变化。照护者施治组（n=8）的MDS 3.0各认知和情绪指标均无显著变化，设备使用时间与任何结局无关。结论来自混合效应模型及敏感性分析。

3.5 主观认知症状轨迹（目标3）
自行施治者（n=16）的8项每月自我报告症状中，记忆丧失、找词困难、混乱、问题解决/计划困难及复合指数显著改善（所有p_FDR ≤ 0.040），判断力呈改善趋势，社交退缩和情绪/行为变化无显著变化。照护者组（n=7）无显著变化。每日报告中20/26人（76.9%）报告至少一次积极变化，14/26人（53.8%）报告至少一次消极变化，积极报告频率高于消极。定性分析显示改善集中于认知、情感和功能领域。

讨论部分指出，安全性结果与既往TUS文献一致，头痛率较高可能与重复暴露、主动采集体征和小样本有关。自行施治组改善仅局限于非盲自我报告，而客观和知情人评定无变化，强烈提示期望和安慰剂反应是主要解释；照护者组无信号也可能受限于样本量小、基线严重程度高和认知储备较低。剂量反应缺失，实际平均剂量仅为目标的约55%，且依从性完全依赖自我报告，提示未来试验需使用设备日志、固定时长设计和监督给药。招募中医生批准函是主要障碍。研究结论为：居家自施式低强度TUS是可行且耐受性良好的，仅有轻度暂时性事件；但疗效信号仅见于自我报告，不能与期望效应、自然波动或非对照设计区分，且不适用于较年长、较重度的照护者评定人群。因此，需要一项充分把握度的双盲假刺激对照试验，纳入客观和知情人评定结局，以确定该干预是否具有真正认知获益。