《Hypertension》：Safety, Acceptability and Efficacy of Noninvasive Transcutaneous-Autonomic Neuromodulation in Uncontrolled Hypertension
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背景：尽管使用了降压药物，约40%的高血压患者仍无法达到推荐血压（BP）目标。替代性的器械治疗策略往往昂贵或有创。研究人员评估了一种非侵入性经皮自主神经调控（tAN）设备的安全性、可接受性和潜在疗效。
方法：SCRATCH-HTN（评估经皮迷走感觉神经刺激进行
背景：尽管使用了降压药物，约40%的高血压患者仍无法达到推荐血压（BP）目标。替代性的器械治疗策略往往昂贵或有创。研究人员评估了一种非侵入性经皮自主神经调控（tAN）设备的安全性、可接受性和潜在疗效。
方法：SCRATCH-HTN（评估经皮迷走感觉神经刺激进行自主神经调控在难治性高血压患者中的安全性、可接受性和疗效的假对照随机试验）是一项双盲、假对照、2a期临床试验，纳入服用≥1种药物但血压仍未控制的患者（平均日间收缩压[SBP]≥135 mmHg且舒张压≥85 mmHg）。参与者自行给予活性tAN或假治疗，每日30分钟，持续14天，随后改为每周一次，共10周。主要终点为安全性和可接受性。主要疗效终点为从基线到3个月日间动态SBP的变化。次要终点包括1个月和3个月的血压、心率及生活质量。
结果：63例患者（平均年龄47.2岁，71.4%为男性，平均日间血压150/95 mmHg）按2:1比例随机分配至tAN组或假对照组。tAN组与假对照组在3个月时的日间动态SBP变化无显著差异（组间差值为2.35 mmHg [95% CI, ?4.37至9.07]；P=0.49），1个月时亦无差异（?1.01 mmHg [?6.87至4.85]；P=0.73）。预先指定的校正分析发现，治疗与基线SBP之间存在显著交互作用（P交互=0.003）：基线SBP>160 mmHg的参与者对tAN反应更佳。其他次要终点未见显著差异。tAN安全且可接受。
结论：tAN在高血压患者中安全且耐受性良好。未显示出显著的降压效果，但不能排除在亚组中可能存在获益或在大样本人群中具有适度效应，这有待进一步评估。
注册：网址：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT05179343。网址：XXX；唯一标识符：14509154
研究背景与目的
全球超过13亿人受高血压影响，它是心脑血管疾病发病率和死亡率的主要驱动因素。尽管广泛使用经批准的降压药物，仍有约40%的接受治疗的患者未能达到目标血压水平，这一现象在很大程度上由药物不依从性或抵抗性导致，影响了约27%至40%的高血压人群。因此，针对包括药物抵抗性高血压在内的血压控制不佳患者，迫切需要有效的替代疗法。一种潜在的干预方式是基于器械的自主神经调控。随着高血压的发展，副交感神经（迷走神经）活性下降，而交感神经激活增加，导致稳态自主神经平衡被长期改变。已有研究通过导管肾去神经术（renal denervation）实现了对自主神经失衡的纠正，这是一种侵入性操作，需住院进行，限制了其普遍应用和可扩展性。经皮自主神经调控（transcutaneous autonomic neuromodulation, tAN），常被称为经皮迷走神经刺激，被认为能够非侵入性地恢复自主神经平衡。该技术通过对外耳区域施加电刺激，激活包括迷走神经耳支在内的多种颅神经和脊神经的感觉纤维，从而调节脑干中的自主神经控制回路，使自主神经平衡向迷走神经主导方向转变。既往开放标签研究显示，每日单侧经皮迷走神经刺激可使未经治疗的1级高血压患者血压显著降低，但也有研究报告耳屏与耳垂刺激间的诊室血压无显著差异。大多数已发表的研究采用单侧耳廓刺激，且多为开放标签设计，血压监测不一致且多基于诊室测量，可能导致确定偏倚。为此，SCRATCH-HTN研究（评估经皮迷走感觉神经刺激进行自主神经调控在难治性高血压患者中的安全性、可接受性和疗效的假对照随机试验）旨在检验双侧耳屏tAN治疗对于患者是否安全、可接受，并能改善接受活性治疗者的血压控制和健康状况。
研究方法
本研究为一项双盲、假对照、2a期随机临床试验。研究在英国伦敦的巴茨健康国民保健信托基金会（Barts Health NHS Trust）下属医院、6个患者识别中心以及通过自我推荐招募受试者。所有受试者均在伦敦玛丽女王大学威廉·哈维临床研究中心接受管理。符合条件的受试者为年龄18至79岁、正在服用1至4种降压药物的高血压患者，且经日间动态血压监测（ambulatory BP monitoring, ABPM）证实收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均升高（日间平均SBP ≥135且<170 mmHg，日间平均DBP ≥85且<115 mmHg），并伴有至少一项以下特征：肥胖、2型糖尿病、心率≥70次/分、代谢综合征、血脂异常或多囊卵巢综合征。主要排除标准包括房颤、估算肾小球滤过率<45 mL/min、1型糖尿病、控制不佳的2型糖尿病及体位性低血压等。符合条件者按2:1的比例随机分配至tAN组或假手术组，使用区组随机化和动态最小化方法，最小化因素包括年龄、性别、体重指数和基线日间平均SBP。所有受试者均获得外观相同的AffeX-CT设备，活性tAN设备输送电流，假设备则不输送任何刺激。研究人员将刺激强度设定在每位受试者感知阈值以下约1 mA，以确保受试者无论接受何种治疗均无法感觉到电流。受试者自行给药，每日30分钟，持续14天，之后每周一次，共10周。研究期间不允许更改降压药物。主要疗效终点是从基线到治疗结束（3个月）日间动态SBP的平均变化。次要疗效终点包括24小时动态及诊室SBP和DBP、动态心率、血压变异性、心率变异性、生活质量和睡眠质量的变化。主要描述性终点包括设备依从性和安全性。
研究结果
受试者基线特征：共有63例受试者被随机分组（tAN组41例，假手术组22例）。平均年龄47.2岁，71.4%为男性，平均体重指数31.4 kg/m2，高血压中位病程5年，基线日间动态血压为150/95 mmHg，平均服用2种降压药物。两组基线特征基本相似，但tAN组年龄略大、白人比例更高、高血压病程较短。
主要疗效终点：从基线到3个月，tAN组的日间动态SBP平均变化为-3.15 mmHg（95% CI, ?7.17至0.88），假手术组为-5.50 mmHg（95% CI, ?10.79至-0.21），两组间差异为2.35 mmHg（95% CI, ?4.37至9.07；P=0.49），无统计学显著性。校正协变量后结果不变。然而，预先指定的亚组分析显示，治疗与基线SBP之间存在显著交互作用（P=0.003）：基线SBP≥160 mmHg的受试者在tAN治疗后SBP降低达-12.73 mmHg，显著优于假手术组；而基线SBP较低者则相反。
次要疗效终点：
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1个月日间动态SBP：组间差异为-1.01 mmHg（95% CI, ?6.87至4.85；P=0.73），无统计学意义。
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舒张压（DBP）：1个月和3个月的日间动态DBP组间差异分别为-1.47 mmHg（P=0.50）和0.76 mmHg（P=0.74），均无统计学意义。
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24小时动态血压：变化模式与日间动态血压一致，两组间无显著差异。
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诊室血压：1个月和3个月的诊室SBP和DBP组间差异均无统计学意义。
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心率：日间和夜间动态心率的组间变化无显著差异。
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血压变异性和心率变异性：各项指标组间均无显著差异。
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心脏结构与功能：超声心动图参数如左心室质量、射血分数等组间无显著差异。
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睡眠质量、6分钟步行测试（6MWT）和生活质量：组间均无统计学显著差异，但tAN组在6MWT距离上呈现数值上的改善。
安全性与可接受性：两组均表现出极高的设备依从性，中位使用天数比例为100%。tAN组报告的不良事件（AEs）和设备相关不良事件（ADEs）发生率高于假手术组，但所有ADEs均为轻度或中度，无受试者因AE退出，无严重心血管事件发生。tAN显示出良好的安全性和可接受性。
敏感性分析：在依从性良好且未更改用药的受试者中，主要终点结果与意向性治疗分析一致。但在该人群中，2周时诊室SBP的组间差异为-5.23 mmHg，倾向于tAN组，但未达到统计学显著性。此外，受试者对治疗分配的猜测存在显著差异，提示盲法部分失效。
讨论与结论
本研究表明，tAN在未控制的高血压患者中是安全、可行且耐受性良好的，但并未显示出显著的降压效果。主要终点——3个月时日间动态SBP的变化——在tAN组与假手术组之间无显著差异，尽管两组均观察到适度的血压下降。这一中性结果与现有关于耳廓及经皮神经调控的混合文献大体一致。预先指定的亚组分析提示，基线SBP较高的患者可能从tAN中获益更多，但这仅为探索性发现，需进一步验证。研究还发现，在每日刺激阶段（前14天）结束后转为每周刺激的方案可能不足以维持持续的疗效。假手术组表现出与肾去神经术等其他器械试验中类似的安慰剂样血压降低效应，强调了严格假对照设计的必要性。
研究结论：这项假对照研究表明，tAN安全、可接受且可行，但并不能降低接受治疗的收缩期-舒张期未控制高血压患者的血压。在病情更严重的高血压患者中可能存在有意义的治疗效果，但这些发现属于探索性和假设生成性质，需要在更大规模、经过富集且严格控制的研究中得到确认，才能考虑临床应用。
