《Frontiers in Aging Neuroscience》：Effects of globus pallidus internus deep brain stimulation on freezing of gait in Parkinson's disease: a prospective short-term single-arm study
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背景：冻结步态（freezing of gait, FoG）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）中一种致残性症状，常常对药物抵抗。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已成为晚期PD的有效治疗方法，而其针对
背景：冻结步态（freezing of gait, FoG）是帕金森病（Parkinson's disease, PD）中一种致残性症状，常常对药物抵抗。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已成为晚期PD的有效治疗方法，而其针对FoG的效应仍不一致。特别是，苍白球内侧核深部脑刺激（globus pallidus internus deep brain stimulation, GPi-DBS）对抗FoG的结论尚无定论，且相关研究稀缺。目的：描述GPi-DBS术后对FoG的影响，并识别术前可预测改善的因素。方法：对46例接受GPi-DBS的PD患者进行术前和短期随访（中位11个月）评估，采用步态与跌倒问卷（Gait and Falls Questionnaire, GFQ）和综合的定时起立行走（Timed Up and Go, TUG）测试，该测试量化了五个FoG相关TUG指标。主要结局指标是TUG总时间的个体内变化，计算为术前med-off值减去DBS-on med-off值。次要结局指标为术前med-off与med-on（急性左旋多巴反应）的变化，以及术前med-off与DBS-off med-off（疾病进展的受试者内阴性对照）的变化。通过前向逐步Akaike信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）回归分析，评估术前FoG预测因子以预测TUG指标的个体内变化。结果：短期随访时，GPi-DBS后FoG指标（TUG衍生指标和自报GFQ）改善。TUG总时间中位数减少5.0秒（95% CI 1.5–14.5；FDR = 0.003），最长FoG持续时间减少1.0秒（95% CI 0–3.5；FDR = 0.030）；其余三个TUG指标改善方向相同但未通过校正（FDR 0.064–0.080）。此外，GFQ总分从中位数24降至17（Hodges–Lehmann中位数差异4.0分；95% CI 0–8；n = 46；p = 0.036）。在前向逐步AIC回归（n = 40）中，术前轴向左旋多巴反应是TUG变化所保留的唯一术前变量；在四个运动分量中，仅轴向子评分的DBS相关变化与TUG改善显著相关（Spearman ρ = 0.431，95% CI 0.138–0.654，p = 0.006）。结论：在该单臂队列中，GPi-DBS后短期随访内FoG指标改善，且术前轴向左旋多巴反应性越高与TUG改善越大相关。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，晚期常出现冻结步态（freezing of gait, FoG），表现为行走意向存在时突然短暂的无法启动或继续行走。FoG可导致跌倒、住院、社会孤立和抑郁，严重影响生活质量。当前FoG管理面临双重挑战：一方面，左旋多巴对部分患者有效，但相当比例的冻结对多巴胺不反应；另一方面，FoG的准确检测在技术上仍困难，短暂或偶发事件难以被可穿戴设备精确捕捉。深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已成为晚期PD运动症状的有效治疗手段，但不同靶点对FoG的效果报道不一。相比丘脑底核（subthalamic nucleus, STN），苍白球内侧核（globus pallidus internus, GPi）DBS对FoG的研究相对稀缺且结论尚不确定。因此，研究人员设计了一项前瞻性单臂临床研究，旨在描述GPi-DBS术后对FoG的影响，并识别术前可能预测改善的因素。
研究人员从上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科和功能神经外科前瞻性招募了48例接受双侧GPi-DBS的PD患者，最终46例完成评估。所有患者接受了术前和术后短期随访（中位11个月）的标准化评估，包括运动障碍学会统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）、步态与跌倒问卷（Gait and Falls Questionnaire, GFQ）和定时起立行走（Timed Up and Go, TUG）测试，其中TUG测试被细分为五个FoG相关指标。主要结局是术前med-off与DBS-on med-off之间TUG总时间的个体内变化。研究还采用前向逐步Akaike信息准则（Akaike Information Criterion, AIC）回归分析评估28项术前变量对TUG变化的影响。结果显示，GPi-DBS后FoG指标改善，且术前轴向左旋多巴反应性是术后改善的预测因素。该研究为GPi-DBS治疗FoG提供了较为系统的临床证据，有助于术前患者筛选和预后判断。
主要关键技术方法包括：采用前瞻性单臂研究设计，入组2017年11月至2019年1月在上海交通大学医学院附属瑞金医院接受双侧GPi-DBS的PD患者（最终分析46例）。评估工具包括MDS-UPDRS III、GFQ和TUG测试，TUG视频经去标识后由两名盲法运动障碍专家独立评分。术前进行12小时多巴胺能药物停药和超阈值左旋多巴激发，术后在DBS-on/off及med-off条件下评估。统计分析采用配对Wilcoxon符号秩检验、Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正、前向逐步AIC回归和Spearman等级相关。
**全队列特征**：最终纳入46例患者，以男性为主（54%），平均发病年龄50.5 ± 8.1岁，手术时病程10.89 ± 4.14年。基线时通过MDS-UPDRS II第13项评估，33例（72%）为FoG阳性，其中23例对左旋多巴反应、7例部分反应、3例无反应。随访时左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）中位数降低210 mg，慢性GPi-DBS刺激使MDS-UPDRS III从术前med-off状态改善31.82%。
**GPi-DBS对MDS-UPDRS III总分及其子项的改善**：在DBS-on med-off条件下，四个运动分量（震颤、强直、运动迟缓和轴向）均较术前med-off显著改善。轴向分量中，步态（3.10）、冻结步态（3.11）、从椅子起立（3.9）和姿势（3.13）项目均改善，而姿势稳定性（3.12）未改善；言语项目（3.1）在FDR校正后未达到显著性。
**随访时GPi-DBS对FoG的影响**：主要对比（术前med-off vs. DBS-on med-off，n = 34）中，TUG总时间个体内中位数减少5.0秒（95% CI 1.5–14.5；FDR = 0.003），最长FoG持续时间减少1.0秒（95% CI 0–3.5；FDR = 0.030）；FoG总时间、FoG次数和FoG比例方向改善但未通过FDR校正。自报GFQ总分从中位数24降至17（Hodges–Lehmann中位数差异4.0，95% CI 0–8，p = 0.036）。术前med-off与DBS-off med-off之间各指标无显著差异，提示短期随访中疾病进展不能解释刺激相关改善。
**术前轴向左旋多巴反应性与术后FoG改善相关**：前向逐步AIC回归（n = 40）显示，术前轴向左旋多巴反应（MDS-UPDRS III轴向子评分在med-off与med-on间的差值）是五个TUG变化指标唯一保留的术前预测变量，包括TUG总时间（β = 14.70，p = 0.008）、FoG总时间（β = 13.87，p = 0.009）、FoG次数（β = 0.46，p = 0.004）、FoG比例（β = 0.04，p < 0.001）和最长FoG持续时间（β = 7.61，p = 0.002），且均通过FDR校正。Spearman相关分析中，四个运动分量里仅轴向子评分的DBS相关变化与TUG总体改善显著相关（ρ = 0.431，95% CI 0.138–0.654，p = 0.006，FDR = 0.028），而震颤、强直和运动迟缓均无显著相关，表明轴向特异性关联。
讨论部分总结了研究的意义和机制。研究人员认为，GPi通过苍白球丘脑束投射至丘脑和脑干，间接影响中脑运动区和脚桥核，因此观察到的步态改善可能源于对下行运动通路的调节。GFQ中与冻结相关的条目（最差状态行走困难、日常活动影响、每日FoG频率、最长冻结持续时间）改善，但仅第5项在FDR校正后存活。主要对比设计通过匹配med-off状态消除了药物效应，但1小时DBS关闭可能不足以完全逆转轴突效应，这被作为解释性限制。轴向特异性的结果与既往研究一致，即轴向体征和冻结可能共享多巴胺能反应性，而肢体运动域与之可分离。与Lee等人（2022）的基于影像学的预测研究相比，本研究侧重临床变量，两者互补。研究人员还注意到一个小的亚组（8/46）出现自报冻结恶化，其药物减量较少、基线认知较差，提示可能由非多巴胺能、非苍白球机制驱动，但该观察为探索性。研究局限性包括单臂设计、短期变异随访、缺乏影像学/电生理数据等。
研究结论翻译如下：总之，本研究旨在探讨GPi-DBS对PD患者FoG的影响并确定术前预测因素。在这个单臂队列中，GPi-DBS后短期随访FoG指标改善，通过自报问卷和TUG测试定量分析证实。重要的是，术前轴向左旋多巴反应性越大与TUG改善越大相关，可能有助于识别可能获益的候选者。相反，一个小的、认知-轴向差的亚组其FoG恶化似乎未获益；该观察为探索性（n = 8，无显著比较），此类患者是否需要针对非多巴胺能机制而非单纯苍白球刺激的策略尚需确认。这些结果来自相对
