《Frontiers in Immunology》：Research progress on intestinal probiotics-mediated protection of the intestinal mucosal barrier in ulcerative colitis
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溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的一种主要亚型，其特征为慢性、复发性病程。其发病机制涉及肠道微生物群失调、上皮屏障破坏、免疫反应失调和氧化应激之间的复杂相互作用。肠道黏膜屏障受损会促进管腔抗原、细菌和微生物代谢物易位进入黏膜，从而加剧局部炎症。益生菌可能通过重
溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病的一种主要亚型，其特征为慢性、复发性病程。其发病机制涉及肠道微生物群失调、上皮屏障破坏、免疫反应失调和氧化应激之间的复杂相互作用。肠道黏膜屏障受损会促进管腔抗原、细菌和微生物代谢物易位进入黏膜，从而加剧局部炎症。益生菌可能通过重塑肠道微生物群落、增强上皮和黏液屏障、调节黏膜免疫以及减轻氧化损伤来帮助维持屏障稳态。本综述总结了益生菌（包括乳杆菌属（Lactobacillus spp.）、双歧杆菌属（Bifidobacterium spp.）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila））对UC肠道黏膜屏障保护作用的最新证据。目前的研究结果表明，益生菌可以抑制病原体粘附和定植，增强有益代谢物（如短链脂肪酸和色氨酸衍生化合物）的产生，并促进紧密连接蛋白（包括ZO-1、Occludin、Claudin-1和Claudin-4）以及黏蛋白（如MUC1和MUC2）的表达。这些效应可能是通过调控核因子-κB（NF-κB）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）、芳烃受体（AhR）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及相关信号通路介导的，从而减轻炎症和氧化应激，促进上皮修复。涉及益生菌与益生元、中药来源成分、后生元、粪便微生物群移植或新型递送系统的联合策略，可能会改善微生物定植、增强结肠靶向递送，并强化微生物群重塑和屏障修复。然而，现有证据仍受到显著的菌株特异性、临床验证不足以及缺乏标准化干预方案的限制。需要进一步的多组学研究和设计良好的临床试验来阐明这些干预措施在UC中的疗效、机制、最佳剂量和安全性。
2 UC与肠道黏膜屏障损伤
2.1 肠道黏膜屏障的组成与功能
肠道黏膜屏障是防止病原微生物、毒素和食物抗原进入机体的第一道防线，主要由机械屏障、化学屏障、免疫屏障和微生物屏障组成。机械屏障由肠上皮细胞和细胞间连接复合体构成，其中紧密连接蛋白（tight junction proteins），如闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、Occludin和Claudins，对于维持上皮完整性和选择性通透性至关重要。化学屏障主要包括杯状细胞分泌的黏液层、黏蛋白（mucins）、抗菌肽（antimicrobial peptides）、溶菌酶和胆汁酸等，可阻止病原微生物与上皮细胞直接接触。免疫屏障由肠道相关淋巴组织、固有层免疫细胞、分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A, SIgA）及多种细胞因子组成，维持免疫耐受与抗感染防御的动态平衡。微生物屏障由定植于肠腔和黏液层的共生菌构成，通过竞争营养和粘附位点、产生抗菌物质以及调节宿主免疫反应来抑制病原体定植。
2.2 UC中肠道黏膜屏障的异常
UC患者的肠黏膜常表现为上皮细胞损伤、杯状细胞数量减少、黏液层变薄、紧密连接蛋白表达下降以及肠道通透性增加。一旦屏障完整性受损，管腔内的细菌、脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）及其他抗原物质更容易穿透黏膜进入固有层，激活巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、T细胞等免疫细胞，诱导促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和IL-17的释放，进一步加重上皮损伤和炎症。紧密连接结构异常是UC肠道屏障功能障碍的重要分子基础，ZO-1、Occludin和Claudins的表达降低或分布紊乱会增加细胞旁通透性，促进细菌易位和持续性炎症。黏液屏障损伤也与UC密切相关，Muc2是结肠黏液层中主要的分泌型黏蛋白，其减少会削弱管腔细菌与黏膜表面之间的空间隔离，使肠道微生物群直接接触上皮细胞并触发炎症反应。因此，恢复肠道黏膜屏障不仅是缓解UC炎症的重要步骤，也是预防疾病复发的潜在策略。
3 UC中的肠道微生物群失调
肠道微生物群在维持宿主营养代谢、黏膜免疫和屏障稳态中发挥核心作用。UC患者常表现出肠道微生物群的结构和功能异常，主要表现为α多样性降低、有益共生菌减少、机会致病菌扩增以及微生物代谢功能改变。双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳杆菌（Lactobacillus）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）等有益菌丰度降低可能减少短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）的产生，损害黏膜屏障修复并削弱免疫耐受。相反，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等促炎细菌的富集可能通过产生内毒素、增强氧化应激和激活炎症通路来加剧肠道炎症。微生物群失调可通过多种机制促进UC病程：一方面，有益菌的减少削弱了对病原体的定植抵抗；另一方面，微生物代谢物的变化影响上皮能量供应和免疫细胞分化，例如丁酸盐（butyrate）是结肠细胞的重要能量来源，参与调节性T细胞分化和抑制炎症反应，UC中产丁酸盐细菌的减少可能导致上皮能量代谢障碍和免疫稳态失衡。此外，色氨酸、胆汁酸和脂质代谢异常也与UC的炎症反应和屏障功能障碍密切相关。
4 益生菌保护肠道黏膜屏障的机制
4.1 调节肠道微生物群结构并增强定植抵抗
益生菌可通过重塑微生物组成、恢复优势有益菌群和抑制潜在病原体定植来增强肠道微生物屏障。其机制主要包括竞争营养和粘附位点、产生乳酸、乙酸、细菌素等抗菌物质、降低肠腔局部pH值，从而抑制病原菌粘附、侵袭和过度增殖。在UC病理条件下，炎症和屏障破坏改变了肠腔的氧化还原环境和营养底物可用性，赋予兼性厌氧菌生长优势。益生菌介导的微生物群落结构调节不仅仅是“增加有益菌”或“减少有害菌”，而是恢复厌氧共生菌的优势地位、改善肠腔微环境并限制机会致病菌的生态位占用。研究表明，益生菌干预可显著恢复葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium, DSS）诱导的结肠炎小鼠的α多样性，改善β多样性偏移，降低假单胞菌门（Pseudomonadota）及大肠埃希菌（Escherichia）、变形菌（Proteus）和摩根菌（Morganella）等机会致病菌的相对丰度，同时增加乳杆菌和梭菌纲（Clostridia）相关类群的丰度。
4.2 加强紧密连接并降低肠道通透性
益生菌可上调ZO-1、Occludin、Claudin-1和Claudin-4等紧密连接蛋白的表达，从而加强细胞间连接、降低肠道通透性并限制病原体和毒素的易位。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）ZY15已被报道可通过上调Muc1、Muc2、Occludin、ZO-1和Claudin-1的mRNA和蛋白表达来增强肠道屏障功能，同时降低IL-1β和TNF-α水平。罗伊氏黏液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri）DSM 17938的无细胞上清液、胞外多糖和胞外膜囊泡可在5-氟尿嘧啶诱导的损伤后支持上皮屏障恢复。
4.3 促进黏液分泌和黏蛋白表达
益生菌可促进杯状细胞功能、增加黏液分泌并增强Muc1和Muc2等黏蛋白的基因和蛋白表达，从而加强化学屏障。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是一种典型的黏液相关共生菌，参与黏液层代谢和屏障功能调节，其在UC患者粪便或肠道样本中的丰度通常降低，口服补充可减轻黏膜炎症、维持肠道屏障完整性并降低炎症细胞因子水平。
4.4 调节短链脂肪酸及其他微生物代谢物
益生菌可通过重塑肠道代谢网络发挥保护作用，特别是调节SCFAs、色氨酸代谢物、胆汁酸代谢物和脂质代谢物等微生物信号分子。丁酸盐不仅是结肠细胞的重要能量来源，还通过G蛋白偶联受体和组蛋白去乙酰化酶抑制调节炎症反应、调节性T细胞分化和上皮修复。双歧杆菌（Bifidobacterium）可产生SCFAs并激活SCFA/ERK/MAPK/MSK信号通路，从而上调ZO-1、Occludin和Claudin-1等紧密连接蛋白以及MUC2和MUC3等黏蛋白的表达。嗜黏蛋白阿克曼氏菌及其外膜蛋白Amuc_1100可恢复粪便微生物群介导的色氨酸代谢富集，调节犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）、吡啶甲酸（picolinic acid, PIC）和吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）水平，并上调芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）靶基因如CYP1A1、IL-10和IL-22的表达。
4.5 调节免疫应答及NF-κB/AhR/NLRP3串扰
益生菌和后生元可通过模式识别受体、细胞因子网络和细胞内炎症信号通路调节上皮和免疫细胞反应，常见效应包括降低TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17，以及增加IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）、IL-22和SIgA。NF-κB、AhR和NLRP3通路构成了参与黏膜炎症和屏障损伤的相互关联的调控网络。益生菌可能通过协调调控这一信号网络来保护肠道屏障：抑制NF-κB依赖的炎症启动、增强AhR介导的上皮和免疫稳态、减少氧化应激以及减弱异常的NLRP3炎症小体激活。
4.6 减轻氧化应激并促进上皮修复
氧化应激是UC肠道黏膜损伤的重要机制。炎症条件下中性粒细胞和巨噬细胞浸润增加导致活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）过量产生，引起脂质过氧化、DNA损伤、线粒体功能障碍和肠上皮细胞凋亡。益生菌可通过重塑肠道微生物群、增加SCFAs和吲哚衍生物等代谢物、激活宿主抗氧化防御系统（可能涉及Nrf2/HO-1通路）、抑制NF-κB和NLRP3炎症小体激活来减轻氧化应激。益生菌来源的SCFAs可激活MAPK/ERK信号，上调ZO-1、Occludin和Claudin-1表达，促进连接复合体定位到细胞膜并恢复机械屏障完整性。
4.7 菌株特异性、安全性考量及多菌株益生菌制剂
益生菌的效果不应在属或种的水平上进行泛化，其功效取决于特定菌株、剂量、配方、活力、治疗持续时间、基线微生物群组成、疾病活动度、黏膜通透性、宿主免疫状态、饮食和合并用药。在严重菌群失调、明显屏障破坏、免疫抑制或危重疾病条件下，活菌制剂可能无法带来益处，理论上可能增加易感个体的细菌易位、炎症活动、菌血症或感染风险。多菌株益生菌制剂可能通过结合不同能力的菌株提供功能互补，但其相对于单菌株制剂的优越性尚未得到一致证实。
