《Frontiers in Pharmacology》：Efficacy and safety of antibody-drug conjugates in pretreated HER2-positive advanced breast cancer: a network meta-analysis of randomized controlled trials
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背景： 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）已成为曲妥珠单抗或紫杉类药物治疗失败后HER2阳性（HER2+）晚期乳腺癌的标准治疗方案。然而，目前尚无直接比较不同ADC的头对头临床试验。
方法： 研究人员系统检索了PubM
背景： 抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）已成为曲妥珠单抗或紫杉类药物治疗失败后HER2阳性（HER2+）晚期乳腺癌的标准治疗方案。然而，目前尚无直接比较不同ADC的头对头临床试验。
方法： 研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆以及主要肿瘤学会议摘要，纳入探讨HER2靶向ADC的III期随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。研究人员采用频率学随机效应模型进行网络荟萃分析（network meta-analysis，NMA），并利用P-score对纳入治疗方案的疗效进行排序。结局指标包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）。
结果： 本研究共纳入7项随机对照试验，涉及3，160例患者和7种ADC（T-DM1、ARX788、A166、SHR-A1811、RC48、DP303c和T-DXd）。与化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（chemotherapy plus tyrosine kinase inhibitor，Chem + TKI）相比，所有ADC均显示出显著的PFS获益。其中，T-DXd的PFS获益最为显著（HR = 0.18，95%CI：0.13–0.25），其次为SHR-A1811（HR = 0.22，95%CI：0.15–0.33）。与Chem + TKI相比，SHR-A1811显示出有前景的OS信号（HR = 0.31，95% CI：0.14–0.69），其次为T-DXd（HR = 0.41，95% CI：0.26–0.66）。在安全性方面，T-DXd相对于所有纳入的对照组表现出最高的任意级别TRAEs发生风险，与T-DM1和Chem + TKI相比差异具有统计学意义；T-DM1在≥3级TRAEs方面表现出更好的安全性特征，其发生风险显著低于SHR-A1811、ARX788、DP303c和Chem + TKI。
结论： 所纳入的抗HER2 ADC较Chem + TKI显著改善PFS，其中T-DXd和SHR-A1811带来显著的生存获益。尽管T-DXd与较高的任意级别TRAEs发生风险相关，而T-DM1在≥3级安全性方面表现更优。
系统综述注册： https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD420251234345，标识号CRD420251234345。
主体内容总结
1 引言
过去十年间，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）的快速发展彻底改变了HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。曲妥珠单抗-美坦新偶联物（trastuzumab emtansine，T-DM1）作为首个获批用于HER2+转移性乳腺癌治疗的ADC，已成为曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗选择。DESTINY-Breast 01研究证明了曲妥珠单抗-德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）在后线治疗中的显著疗效，DESTINY-Breast02试验进一步确认了T-DXd在至少接受过一线抗HER2方案患者中的优效性。DESTINY临床开发项目中的确证性III期研究显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的患者中，T-DXd在无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）方面均显著优于T-DM1。与此同时，新型国产ADC如维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）、SHR-A1811、ARX788和DP303c在III期临床试验中也显示出良好的治疗效果。然而，目前尚无足够的头对头随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）来支持不同ADC之间的直接比较分析，临床决策中如何科学选择ADC仍存在不确定性。此外，不同ADC之间的安全性存在显著差异，相关不良事件可能直接影响患者健康相关生活质量。本研究旨在通过系统综述和网络荟萃分析（network meta-analysis，NMA），阐明曲妥珠单抗或紫杉类治疗失败后HER2+晚期乳腺癌患者中不同ADC的疗效与安全性排序。
2 材料与方法
2.1 检索策略与筛选标准
研究在开展NMA前已按照PRISMA指南在PROSPERO注册，注册号为CRD420251234345。研究人员对PubMed、Embase和Cochrane图书馆三大数据库进行了全面系统检索，检索时间范围自建库至2025年12月31日。同时，对2020年6月至2025年12月期间美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会及圣安东尼奥乳腺癌研讨会年会上发表的会议摘要进行了手动检索和筛选。纳入标准包括：（1）III期随机对照试验；（2）既往接受过曲妥珠单抗或紫杉类为基础的系统治疗的HER2+晚期乳腺癌患者；（3）试验组或对照组至少包含一种HER2靶向ADC；（4）研究报告了包括PFS、3级及以上治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）及可获得的OS在内的详细结果和毒性效应。
2.2 数据提取
两名研究人员独立进行文献检索和筛选，若多项研究报告同一研究，则以最新数据为准。关键数据包括第一作者、发表年份、研究标题、NCT编号、样本量、干预和对照措施、既往抗肿瘤治疗线数、主要疗效终点和TRAEs，系统提取并记录在Microsoft Excel中。两名独立评审人员使用Cochrane偏倚风险评估工具2.0版（RoB 2）对随机对照试验进行偏倚风险评估。
2.3 统计分析
研究在频率学统计框架内进行网络荟萃分析，采用随机效应模型估计效应量（风险比[hazard ratio，HR]或比值比[odds ratio，OR]）及其对应的95%置信区间。化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（chemotherapy plus tyrosine kinase inhibitor，Chem + TKI）被预先设定为所有比较的参考治疗。可传递性假设通过比较纳入研究中关键潜在效应修饰因素的分布进行评估，包括既往治疗线数、激素受体状态和对照方案。由于各直接比较仅由一项独立研究支持，且各治疗措施间不存在闭合环，研究采用DerSimonian-Laird方法基于整个证据网络估计研究间方差。为进一步检验结果的稳健性，研究进行了“逐一剔除”敏感性分析，并针对HR-/HER2+人群和内脏转移人群进行了亚组分析。所有分析均使用R软件包“netmeta”进行。直接比较关系通过网络图呈现，节点大小代表各干预组总样本量，连线粗细代表直接比较的研究数量。研究利用P-score对纳入干预措施进行排序，P-score值越大表示疗效越优或不良事件风险越低。
3 结果
3.1 研究特征与质量评价
研究共纳入7项III期随机对照试验，涉及3，160例患者，包括8个治疗组和7种靶向HER2的ADC，即T-DM1、ARX788、A166、SHR-A1811、RC48、DP303c和T-DXd。所有研究均为针对既往曲妥珠单抗或紫杉类治疗失败的HER2+晚期乳腺癌的随机对照III期临床试验。其中，RC48-C006研究仅纳入HER2+晚期乳腺癌伴肝转移患者，因此该研究仅纳入内脏转移亚组分析。全部人群PFS的NMA纳入除RC48-C006外的6项研究；由于DP303c研究缺乏OS数据，全部人群OS的NMA纳入除RC48-C006和DP303c研究外的5项研究。偏倚风险评估显示，四项研究（A166、RC48、SHR-A1811、DP303c）随机化细节报告不完整，其余三项试验在该领域被评为低风险。所有7项试验均为开放标签设计，但均采用盲法独立中央审查评估主要终点。总体而言，纳入研究被评为低风险或存在一定关注，没有任何试验在任何领域被评为高风险。
3.2 疗效网络荟萃分析
全部人群PFS分析共纳入7种干预措施，覆盖6项直接比较。与参考治疗相比，所有治疗组均显示出PFS优势（HR < 1），且差异达到统计学显著性。其中，T-DXd的PFS优势最为显著（HR = 0.18，95% CI：0.13–0.25），其次为SHR-A1811（HR = 0.22，95% CI：0.15–0.33）。P-score排序结果为：T-DXd（0.95）> SHR-A1811（0.82）> A166（0.72）> DP303c（0.51）> ARX788（0.26）> T-DM1（0.24）> Chem + TKI（0.00）。全部人群OS分析共纳入6种干预措施，覆盖5项直接比较。除ARX788外，所有治疗组均显示出具有统计学显著性的OS优势。其中，SHR-A1811的OS获益最为突出（HR = 0.31，95% CI：0.14–0.69），其次为T-DXd（HR = 0.41，95% CI：0.26–0.66）。P-score排序显示SHR-A1811最可能具有最佳OS优势（0.89），其次为T-DXd（0.77）。需注意，多项临床试验的OS数据尚不成熟，观察到的OS排序属于假设性探索结果。在HR-/HER2+人群和内脏转移人群的亚组分析中，结果与全人群一致，T-DXd的PFS优势最为显著，其次为SHR-A1811。
3.3 安全性网络荟萃分析
安全性分析共纳入8种干预措施，覆盖7项直接比较，分析任意级别TRAEs和≥3级TRAEs。T-DXd相对于所有纳入的对照组表现出最高的任意级别TRAEs发生风险，与T-DM1（OR = 7.86，95%CI：3.03–20.40）和Chem + TKI（OR = 4.23，95%CI：1.26–14.22）相比差异具有统计学显著性。对于≥3级TRAEs，T-DM1表现出更好的安全性特征，其发生风险显著低于SHR-A1811（OR = 0.44，95%CI：0.25–0.76）、ARX788（OR = 0.58，95%CI：0.37–0.92）、DP303c（OR = 0.44，95%CI：0.30–0.65）和Chem + TKI（OR = 0.61，95%CI：0.48–0.79）。SHR-A1811组≥3级TRAEs发生风险呈高于所有对照治疗的趋势，与T-DM1相比差异具有统计学显著性（OR = 2.29，95%CI：1.32–3.98）。关于导致治疗中断和剂量减少的不良事件，A166组治疗中断的风险比显著低于T-DXd、SHR-A1811、ARX788、RC48和Chem + TKI；ARX788治疗中断风险显著高于Chem + TKI、T-DM1、T-DXd、DP303c和A166；T-DM1和SHR-A1811表现出较低的剂量减少风险。描述性安全性总结显示，SHR-A1811中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血发生率最高；T-DM1任意级别血小板减少发生率居首；T-DXd恶心呕吐发生率较高；ARX788肝酶升高和间质性肺病发生率显著高于其他方案。
4 讨论
本研究通过NMA系统比较了7种ADC在既往曲妥珠单抗或紫杉类治疗失败的HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd在PFS方面具有最显著优势，SHR-A1811在OS方面展现出有前景的获益趋势。由于多项关键试验的OS数据尚不成熟，观察到的OS排序应谨慎解读。亚组结果显示，在HR-/HER2+或内脏转移患者中，T-DXd的PFS优势最为显著，其次为SHR-A1811。与既往传统荟萃分析相比，本研究首次纳入7种ADC的III期试验数据，包括4种国产ADC，通过NMA实现T-DXd与国产ADC的间接比较，并全面评估各药物不良反应。研究观察到“PFS-OS分离”现象，可能原因包括PFS和OS对治疗效应的敏感性不同、SHR-A1811的OS数据尚不成熟以及不同ADC载荷机制的影响。局限性包括：所有比较均为间接比较、既往治疗方案异质性、部分试验OS数据不成熟、安全性比较未校正基线差异、亚组分析样本量小、主要针对中国人群评估以及无法排除发表偏倚。临床应用中应综合考虑肿瘤分子异质性、诊断局限性和个体患者风险因素，以促进ADC的个体化治疗策略。
5 结论
本NMA表明，所有纳入的抗HER2 ADC较化疗联合TKI方案均带来具有统计学显著性的PFS获益。在所评估的ADC中，T-DXd和SHR-A1811展现出尤为突出的PFS优势。然而，目前纳入研究的OS数据尚不成熟，因此基于现有OS数据生成的排序结果属于初步且具有假设生成性质。T-DXd与较高的任意级别TRAEs风险相关，而T-DM1在≥3级TRAEs方面表现出更优的安全性特征。这些发现可为HER2阳性乳腺癌治疗提供临床决策参考，但在临床应用中还应考虑肿瘤分子异质性和个体患者相关风险因素。
