《Food and Function》：Comment on “The overlooked impact of background diet and adherence in nutrition trials” by J. I. Ottaviani, H. Schroeter, D. M. Bier, J. W. Erdman, Jr, H. D. Sesso, J. E. Manson and G. G. C. Kuhnle, Food Funct., 2025, 16, 5733–5743Open Access
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研究人员以极大兴趣阅读了Ottaviani等人在《Food & Function》发表的题为《营养试验中被忽视的背景饮食与依从性影响》的文章；在该文中，作者利用黄烷醇摄入候选生物标志物的尿液水平——5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯代谢物（gVLMB）
研究人员以极大兴趣阅读了Ottaviani等人在《Food & Function》发表的题为《营养试验中被忽视的背景饮食与依从性影响》的文章；在该文中，作者利用黄烷醇摄入候选生物标志物的尿液水平——5-(3′,4′-二羟基苯基)-γ-戊内酯代谢物（gVLMB）以及结构相关的(?)-表儿茶素代谢物（SREMB）——评估了在可可在补充剂与多种维生素结局研究（COSMOS）的子队列中，背景饮食及对黄烷醇补充剂的依从性对心血管疾病风险的潜在影响。研究人员赞同作者的观点，即背景饮食可以与干预食物或补充剂相互作用，并掩盖干预特异性效应。客观地刻画背景饮食对所研究化合物总体暴露的贡献，应有助于控制这些影响。在此背景下，摄入生物标志物既可以支持背景暴露的定量，也可以用于依从性监测。Ottaviani等人的工作建立在数量非常庞大的生物标志物测量（分析了超过11 000份尿液样本）和一项高质量临床试验的基础上，是该领域的一项重要贡献。然而，如下文详述，研究人员认为若干方法学选择限制了该研究发现的范围与可解释性。因此，研究人员借此机会讨论几个概念性和方法学问题，以期有助于加强未来摄入生物标志物研究。
在营养干预试验中，参与者的背景饮食可能与试验所用的食物或补充剂发生交互作用，从而干扰干预特异性效应的判断。为控制这类影响，需要客观评估背景饮食对目标化合物总体暴露的贡献；摄入生物标志物被认为可用于定量背景暴露和监测干预依从性。Ottaviani等人在《Food & Function》发表的研究中，基于可可在补充剂与多种维生素结局研究（COSMOS）子队列中超过11 000份尿液样本，利用gVLMB和SREMB作为黄烷醇摄入的生物标志物，探讨背景饮食与依从性对黄烷醇补充剂心血管效应的潜在影响。本文作为对该文的评论，旨在指出其方法学选择上的不足，并讨论如何加强未来摄入生物标志物研究。
研究人员在仔细审读原始证据后指出，将gVLMB和SREMB视为充分验证的黄烷醇摄入生物标志物、并据此以500 mg d
?1为阈值对参与者进行摄入量再分类，这一做法存在根本性局限。基于原论文公开的个体数据进行的再分析表明，按该阈值将参与者划分为每日摄入高于或低于500 mg黄烷醇时，总体分类准确率仅62.5%，仅略优于随机水平。这说明gVLMB的高度个体间微生物代谢变异性使固定阈值缺乏生物学意义；改变阈值只能以灵敏度换取特异度，无法从根本上改善分类。SREMB虽然个体差异较小，但排泄动力学窗口很短，此前药代动力学研究显示摄食后4小时内已排泄62%，8小时约85%，因此用随机点尿样本检测极易出现假阴性；此外点尿样本还需考虑尿液稀释程度的影响。研究人员还注意到，最初的剂量-反应验证研究仅在25–40岁男性中进行，而COSMOS生物标志物队列平均年龄71岁且51%为女性，年龄与性别可能影响排泄，进一步削弱了外推的有效性。
本研究为评述性再分析，没有生成新的实验数据。主要采用的方法包括：（1）对Ottaviani等人论文中个体水平散点图的数字化再提取，模拟不同gVLMB阈值下的分类结果，评估假阳性与假阴性改变；（2）应用已发表的表儿茶素药代动力学数据，论证SREMB的短时排泄特征；（3）对COSMOS子队列中490份样本的尿比重校正结果进行再评估；（4）比较原始验证队列（25–40岁男性）与COSMOS队列（平均71岁，女性51%）的人群特征。原始数据来源为COSMOS试验生物标志物子队列（尿样本数>11 000份）及此前两项剂量-反应干预试验。
gVLMB和SREMB作为黄烷醇摄入生物标志物的验证状态：研究人员认为，生物标志物必须针对预期用途进行验证，而现有研究并未证明固定尿浓度阈值能将个体准确分类为每日黄烷醇摄入低于或高于500 mg。gVLMB的产生依赖肠道菌群，个体间变异很大；例如，原始验证试验中受试者在约100至1000 mg d
?1的摄入范围内排出相似水平的gVLMB。基于原论文个体数据的再分析显示，有19名实际每日摄入低于500 mg的受试者被误判为高于500 mg（假阳性），整体准确率62.5%。改变阈值只能改变灵敏度与特异度之间的权衡。SREMB虽然个体间变异较小
