《Frontiers in Aging Neuroscience》：Plasma p-tau181 moderates the association between ten-year atherosclerotic cardiovascular disease risk and mild cognitive impairment – HABS-HD
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摘要
引言：本研究检验了十年美国心脏协会（AHA）动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险与血浆阿尔茨海默病（AD）生物标志物在认知结局方面的横断面关联，并确定ASCVD风险是否修饰生物标志物与认知之间的关系。
方法：研究人员分析了来自健康与衰老脑研究—
摘要
引言：本研究检验了十年美国心脏协会（AHA）动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险与血浆阿尔茨海默病（AD）生物标志物在认知结局方面的横断面关联，并确定ASCVD风险是否修饰生物标志物与认知之间的关系。
方法：研究人员分析了来自健康与衰老脑研究——健康差异（HABS-HD）队列的认知未受损和轻度认知损害（MCI）参与者的基线数据，该队列是一个以种族和民族多样性丰富的大型社区队列。血浆生物标志物包括淀粉样蛋白-β42/40（Aβ42/Aβ40）、磷酸化tau（p-tau181和p-tau217）以及神经丝轻链（NfL）。十年ASCVD风险使用汇总队列方程计算。多变量logistic回归模型检验了十年ASCVD风险和血浆生物标志物与MCI的关联，而多变量线性回归模型评估了与简易精神状态检查（MMSE）和临床痴呆评定量表（CDR）合计箱数评分的关联。研究人员分别针对Aβ42/40、p-tau217、p-tau181、NfL和载脂蛋白（APOE）ε4携带状态构建了模型，并按种族和民族进行分层分析。研究人员检验了ASCVD×生物标志物交互项以评估效应修饰。
结果：十年ASCVD风险增加与MCI几率增加持续相关，比值比（OR）范围从2.62（95% CI：1.31–5.17）到4.22（95% CI：2.04–8.64）；与MMSE评分降低相关，β范围从?1.90（95% CI：?2.62至?1.18）到?2.56（95% CI：?3.30至?1.82）；并与CDR合计箱数评分增加相关，β范围从0.28（95% CI：0.09–0.46）到0.39（95% CI：0.20–0.58）。ASCVD×p-tau181交互作用对MCI（OR=1.91；95% CI：1.26–2.95）和CDR合计箱数（β=0.27；95% CI：0.16–0.39）显著。ASCVD与CDR合计箱数的关联在非西班牙裔白人参与者中β范围从0.11（95% CI：?0.08至0.30）到0.24（95% CI：0.04–0.43），在非西班牙裔黑人参与者中从0.80（95% CI：0.10–1.51）到1.17（95% CI：0.49–1.86），在西班牙裔参与者中从0.36（95% CI：0.08–0.65）到0.52（95% CI：0.25–0.80）。
结论：较高的十年ASCVD风险与认知损害持续相关，且独立于血浆AD生物标志物，并有证据表明p-tau181修饰这些关联，且其幅度在不同种族和民族群体间存在差异。
论文解读：十年ASCVD风险与血浆AD生物标志物在认知损害中的独立及交互作用
一、研究背景与科学问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块和过度磷酸化tau神经原纤维缠结为病理特征的进行性神经退行性疾病，最终导致突触功能障碍、神经元丢失和认知衰退。然而，AD的病理和症状具有高度异质性，常与其他年龄相关过程并存。尸检和神经影像学研究一致表明，老年人中混合病理常见，尤其在患有AD痴呆的黑人个体中，脑血管疾病常与AD相关改变共存。这种重叠可能导致认知表现、进展和临床诊断的变异性。尽管如此，在认知衰老研究中，血管和神经退行性机制往往被分开检验。
动脉粥样硬化及相关心血管代谢危险因素已被充分证实是认知衰退和痴呆的促成因素。高血压、糖尿病、血脂异常和烟草暴露在中老年期高度流行，并与脑灌注受损、内皮功能障碍和血脑屏障破坏相关。流行病学研究进一步表明，复合心血管风险评分可预测偶发认知损害和痴呆。然而，系统性动脉粥样硬化负担与AD病理分子标志物相互作用的程度仍不清楚。这一问题在AD研究中历来代表性不足的人群（包括黑人/非裔美国人和西班牙裔个体）中尤其相关，因为这些人群中心血管危险因素比例不成比例地偏高。
近年来，血液生物标志物的进展使得通过微创血浆检测方法评估AD相关生物学过程成为可能。血浆生物标志物如Aβ42/Aβ40比值、磷酸化tau种类（包括p-tau181和p-tau217）以及神经丝轻链（neurofilament light, NfL）可提供AD病理和神经轴突损伤的指标。已有研究探讨了心血管危险因素与血浆AD生物标志物的关联，部分研究提示血管负担与AD相关过程存在相加或协同关系，但不同研究结果不一致，且在不同种族和民族队列中的可重复性有限。
尽管血液AD生物标志物研究进展迅速，但在认知衰退的临床前和早期症状阶段，心血管风险负担与血浆AD生物标志物之间的关系仍未完全阐明。美国心脏协会/美国心脏病学会的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）风险评分整合了多种心血管代谢危险因素，基于汇总队列方程估计十年心血管风险，提供了系统性血管负担和未来心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）事件可能性的标准化测量。本研究将十年ASCVD风险作为心血管和脑血管风险的综合指标，而非亚临床动脉粥样硬化负担的直接测量。将十年ASCVD风险与血浆AD生物标志物联合检验，可能揭示累积性血管风险如何与AD相关生物学过程相交汇，并影响临床未受损和轻度受损个体的认知损害。
二、研究设计与方法概述
研究人员利用健康与衰老脑研究——健康差异（Health and Aging Brain Study–Health Disparities, HABS-HD）队列的基线数据。HABS-HD是目前美国最大的有意招募非西班牙裔白人（NHW）、非西班牙裔黑人（NHB）和西班牙裔老年人的AD研究队列，旨在表征AD风险的种族和民族差异。研究纳入认知未受损和轻度认知损害（mild cognitive impairment, MCI）参与者，排除痴呆和已有临床CVD者。血浆生物标志物包括Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217和NfL，均采用单分子阵列（Simoa）技术在Quanterix HD-X平台检测。十年ASCVD风险采用ACC/AHA汇总队列方程（Pooled Cohort Equations, PCE）计算。统计方法包括多变量logistic回归（MCI结局）、多变量线性回归（MMSE和CDR-SB评分）、ASCVD×生物标志物交互作用检验、eGFR敏感性分析以及按种族和民族分层分析。
三、主要研究结果
（一）队列描述性特征
分析样本共2,292例参与者，平均年龄64.8岁（SD=8.41），女性占63.7%。十年ASCVD风险中位数为0.13，范围0–0.94。随着ASCVD风险分层增加，参与者年龄逐渐增大，女性比例下降，心血管代谢合并症（糖尿病、高血压、烟草依赖）逐渐增加，血浆生物标志物浓度总体呈上升趋势。MCI患病率从极低风险组的16.7%增加到高风险组的25.8%。
（二）血浆生物标志物和十年ASCVD风险与MCI的关联
Logistic回归显示，十年ASCVD风险在所有五个模型中均与MCI几率增加显著相关，OR范围从2.62（95% CI：1.31–5.17）到4.22（95% CI：2.04–8.64）。p-tau181每增加一个log2单位与MCI几率增加22%相关（OR=1.22；95% CI：1.15–1.30）；p-tau217增加也与MCI几率增加相关（OR=1.15；95% CI：1.00–1.31）；Aβ42/40增加与MCI几率降低相关（OR=0.69；95% CI：0.53–0.89）。NfL和APOE ε4携带状态在主要分析中未达到统计学显著。调整eGFR后，十年ASCVD风险与MCI的关联仍保持显著且幅度未明显减弱。
（三）血浆生物标志物和十年ASCVD风险与MMSE评分的关联
十年ASCVD风险增加与MMSE总分降低持续相关，β范围从?1.90（95% CI：?2.62至?1.18）到?2.56（95% CI：?3.30至?1.82）。p-tau217增加与MMSE升高相关（β=0.32；95% CI：0.18–0.45），p-tau181增加与MMSE降低相关（β=?0.06；95% CI：?0.13至?0.00），APOE ε4携带状态与MMSE升高相关（β=0.45；95% CI：0.22–0.69）。Aβ42/40和NfL未达统计学显著。
（四）血浆生物标志物和十年ASCVD风险与CDR-SB评分的关联
十年ASCVD风险增加与CDR合计箱数评分增加（即痴呆严重程度增加）持续相关，β范围从0.28（95% CI：0.09–0.46）到0.39（95% CI：0.20–0.58）。p-tau181（β=0.06；95% CI：0.04–0.08）和p-tau217（β=0.05；95% CI：0.02–0.08）与CDR-SB增加相关，Aβ42/40与CDR-SB呈负相关（β=?0.10；95% CI：?0.16至?0.03）。NfL和APOE ε4未达统计学显著。
（五）p-tau181与十年ASCVD风险对认知结局的交互作用
交互作用分析显示，十年ASCVD风险与p-tau181的交互项对MCI（OR=1.91；95% CI：1.26–2.95；p=0.003）和CDR-SB（β=0.27；95% CI：0.16–0.39；p<0.001）显著，但对MMSE不显著（β=0.12；95% CI：?0.34至0.57；p=0.62）。未检测到Aβ42/40、p-tau217、NfL或APOE ε4与十年ASCVD风险的显著交互作用。这表明p-tau181与认知损害之间的关联强度随十年ASCVD风险增加而增强，即心血管风险负担可能放大p-tau181所代表的AD相关病理信号的临床表达。
（六）按种族和民族分层的关联
在NHW参与者中，十年ASCVD风险与MMSE降低持续相关（β范围?1.62至?1.96），但与CDR-SB的关联较弱且多数模型未达显著（β范围0.11–0.24）。在NHB参与者中，十年ASCVD风险与MMSE的回归系数幅度大于NHW（β范围?2.14至?2.47），且与CDR-SB的关联显著更强（β范围0.80–1.17）。在西班牙裔参与者中，十年ASCVD风险与MMSE的关联幅度最大（β范围?3.26至?3.90），约为NHW的两倍；与CDR-SB的关联介于NHW和NHB之间（β范围0.36–0.52）。生物标志物方面，p-tau181在NHW和西班牙裔参与者中与CDR-SB显著相关，p-tau217在NHB参与者中与CDR-SB显著相关。
四、讨论与结论
研究讨论指出，十年ASCVD风险与p-tau181的交互作用提示心血管风险负担可能影响p-tau181所捕获的AD相关病理的临床表达，而p-tau217未显示类似交互。可能的生物学机制包括：CVD危险因素与内皮功能障碍、动脉僵硬、慢性系统性炎症和血脑屏障破坏相关，这些过程增加神经元脆弱性并损害病理蛋白清除；血管损伤还可能改变血管周围清除途径和降低类淋巴功能，促进病理性tau种类积聚和传播。p-tau181与p-tau217虽然都反映AD相关生物学过程，但p-tau217对AD病理的判别能力通常更强，而p-tau181升高可能与更广泛的神经元损伤及血管相关过程有关，这为研究中观察到的差异提供了合理解释。
尽管关联显著，模型判别能力中等，logistic回归AUC约为0.55，表明十年ASCVD风险和血浆生物标志物在人群水平上捕获了有意义的MCI关联，但个体水平分类效用有限。这提示这些标志物应结合纵向生物标志物数据、神经影像学测量和详细认知评估来解读，而非作为独立诊断工具。
研究局限性包括：横断面设计不能推断时间性或因果性；十年ASCVD风险是基于汇总队列方程的估计而非亚临床动脉粥样硬化的直接测量；痴呆病例被排除，限制了对临床前和早期症状阶段的推断；MCI组内可能存在异质性或轻度受损个体导致一定程度的误分类。
总之，在种族和民族多样化的队列中，十年ASCVD风险和血浆AD生物标志物与MCI独立相关，且十年ASCVD风险修饰了p-tau181与认知损害之间的关联。这些发现表明，心血管风险可能影响特定AD生物标志物在疾病早期症状阶段的临床相关性。未来需要将血管指标与多模态生物标志物相结合的纵向研究，以阐明这些关联背后的时间性和机制性关系。
