入院C反应蛋白水平与未足月胎膜早破患者组织学绒毛膜羊膜炎的关联：系统评价与Meta分析

《Frontiers in Reproductive Health》：Association of admission C-reactive protein levels and histological chorioamnionitis in patients with preterm premature rupture of membranes: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：未足月胎膜早破（PPROM）是一种高危产科并发症。胎膜破裂后上行感染和组织学绒毛膜羊膜炎（HCA）频繁发生，导致严重的母胎不良结局。利用非侵入性生物标志物早期预测HCA有助于及时实施临床管理，而关于C反应蛋白（CRP）对PPROM患者后续发生HCA的预测效能，现有研究结果仍不一致。本Meta分析旨在系统评估这种预测关联。

方法：研究人员系统检索了PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library数据库自建库至2026年5月20日收录的关于PPROM患者血清CRP与后续HCA的研究。采用随机效应Meta分析计算入院CRP浓度的合并均差（MD），并通过森林图展示结果；采用逐一剔除的敏感性分析验证结果稳健性；应用亚组分析和Meta回归探讨异质性的潜在来源；结合漏斗图、Egger检验和Begg检验评估发表偏倚。所有统计分析均使用R软件（版本4.6.0）进行。

结果：初步筛选出11项研究。排除1项低质量研究后，最终纳入10项研究（共1791例受试者）。合并结果显示，后续发生HCA的PPROM患者入院CRP水平高于非HCA对照组（MD=0.439，95%CI：0.179–0.700），但存在显著的异质性（I²=87.7%）。Meta回归和亚组探索提示，样本量可能部分解释研究间异质性；该调节变量解释了总方差的31.19%，且其关联具有临界显著性（P=0.05）。敏感性分析证实了合并估计值的稳定性。Egger检验未提示显著的发表偏倚（P>0.05），但显著的异质性要求对结果解读保持谨慎。

结论：本Meta分析提示，入院CRP水平升高与PPROM人群后续发生HCA之间具有轻度相关性。CRP可作为辅助指标协助早期风险分层；然而，其临床效用受限于较小的效应量和研究间显著的异质性。鉴于纳入研究的观察性设计，上述发现反映的是关联而非因果关系。需要采用标准化方案的前瞻性队列研究来验证这些结果，并评估CRP在现有临床预测指标之上的增量价值。

系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识号CRD420261404654。

1 引言（Introduction）

未足月胎膜早破（PPROM）指临产前在孕37周之前发生胎膜自发性破裂，约累及2%–4%的妊娠，占全球早产总数的近三分之一。PPROM使母胎暴露于显著的感染性并发症风险，包括绒毛膜羊膜炎、新生儿败血症及远期神经发育不良结局。羊膜腔内感染与炎症是该类不良结局的核心病理生理机制，其中微生物入侵羊膜腔在30%–40%的PPROM病例中可被检出。绒毛膜羊膜炎既可通过临床标准（临床绒毛膜羊膜炎，CCA）诊断，也可通过组织学标准（组织学绒毛膜羊膜炎，HCA）诊断。HCA以胎盘绒毛膜和羊膜的中性粒细胞浸润为客观证据，在PPROM病例中的发生率约为40%–70%，而CCA仅见于6%–10%的病例；临床征象对于潜在炎症的敏感性低至26.7%，因此HCA较CCA是更为敏感和客观的指标，且与母体和新生儿感染、早产及不良新生儿结局独立相关。由于PPROM确诊至分娩之间存在较长潜伏期（尤其是34周前期待管理病例），这为早期识别羊膜腔内炎症以指导抗生素、糖皮质激素应用及分娩时机选择提供了关键时间窗。传统临床指标仅于晚期阶段显现，传统实验室标志物预测亚临床HCA的敏感性不足。C反应蛋白（CRP）作为白介素-6刺激下肝脏合成的急性期反应蛋白，在组织损伤或炎症刺激后数小时内升高，可能为持续进行的羊膜腔内感染提供早期预警信号。既往研究对母体血清CRP预测PPROM后HCA的诊断效能结论不一，差异可能源于孕周、诊断标准及检测方法的不同，有必要通过系统评价加以阐明。本Meta分析旨在评估PPROM诊断时母体血清CRP浓度与后续HCA发生风险之间的关联。

2 材料与方法（Materials and methods）

2.1 注册（Registration）

本系统评价依据PRISMA 2020指南实施，方案已在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册，注册号为CRD420261404654，并采用GRADE框架评估证据确定性。

2.2 文献检索策略（Literature search strategy）

检索自各数据库建库至2026年5月20日的文献，覆盖PubMed、Scopus、Web of Science和Cochrane Library四个电子数据库。采用医学主题词（MeSH）与自由词组合检索，经过多轮预检索和迭代优化确定正式检索策略，文内以PubMed检索式为例展示。

2.3 文献纳入与排除标准（Literature inclusion and exclusion criteria）

依据PICOS原则制定纳入标准：①研究对象为确诊PPROM的成年女性；②暴露因素为PPROM入院时获得的血清CRP；③对照组为同一PPROM队列中的HCA阴性患者；④结局为分娩后经组织学证实的绒毛膜羊膜炎，即以绒毛膜和羊膜中性粒细胞浸润为诊断依据；⑤研究类型为观察性研究（横断面、病例对照及队列研究）。排除标准包括多胎妊娠、入院时活跃产程、羊水异常、胎盘位置异常、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、子痫前期、产前出血、子宫畸形、母体感染性或自身免疫性疾病、胎儿结构/染色体异常等；同时排除重复发表、病例报告、会议摘要、综述、编辑评论、动物实验及非同行评议文献，以及非英语或中文发表的研究和无法提取定量数据的研究。

2.4 数据提取与质量评价（Data extraction and quality assessment）

文献筛选和数据提取由两名研究者独立完成并交叉核对，采用标准化Excel表格提取包括第一作者、发表年份、研究设计、国家、样本量、PPROM孕周、孕妇年龄、CRP水平及检测方法等信息。分歧经讨论解决，必要时由第三名研究者仲裁。方法学质量通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，包含研究组选择、可比性和结局判定三个领域，评分≥7为高质量，5–6分为中等质量，≤4分为低质量。再次使用GRADE框架（风险偏倚、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚五个领域）评估证据确定性。

2.5 统计分析（Statistical analysis）

所有统计分析采用R软件（4.6.0版）完成。因血清CRP呈右偏分布，对其取自然对数转换；对于仅报告中位数和四分位间距（IQR）的研究，采用Wan法估算对数转换后的均值与标准差。基于对数转换CRP计算均差（MD）进行Meta分析，结果回转换为几何均数比以便临床解读。研究间异质性通过I²统计量和Cochran Q检验评估：I²<25%为可忽略，25%–50%为低，50%–75%为中等，75%–100%为显著。当I²超过50%时采用随机效应模型，否则采用固定效应模型。通过亚组分析探索异质性来源，采用逐一剔除法进行敏感性分析，使用漏斗图并结合Egger线性回归检验、Begg秩相关检验及剪切-填补法评估发表偏倚。Meta回归运用meta包中的metareg()函数，预设调节变量包括HCA组平均年龄、PPROM发病孕周、样本量和发表年份，量化各调节变量对研究间方差的解释比例（R²）。

3 结果（Results）

3.1 文献筛选结果（Literature screening results）

依据PRISMA 2020流程，初步从四个数据库共获得388条记录：Scopus 169条，Web of Science 164条，PubMed 49条，Cochrane Library 6条。经Covidence软件去重（n=161）后余227条，经题目-摘要评估排除135条，剩余92篇进行全文评估。全文阶段排除81篇，原因包括数据错误、无全文、重复结果、儿科人群、非英语或中文、目标人群不符以及无法获取指标数据等，最终11项研究符合纳入条件。

3.2 纳入研究的基本特征（Basic characteristics of included studies）

对最初纳入的11项研究进行NOS质量评分，其中1项因得分为5分（方法学质量较差）被排除。最终10项研究于2013至2026年间发表，HCA组共861例，非HCA组共930例，单项研究样本量范围为12至261例，覆盖东亚、欧洲和北美三个地理区域。所有纳入研究的NOS评分均为7分，提示方法学质量较高。

3.3 HCA组与对照组CRP水平的Meta分析（Meta-analysis of CRP level between HCA and non-HCA group）

对10项合格研究进行对数转换CRP水平的合并分析，研究间存在显著异质性（χ²=72.90，P<0.001，I²=87.7%），故采用随机效应模型。合并MD为0.439（95%CI：0.179–0.700），表明HCA组的血清对数转换CRP水平显著高于非HCA组。

3.4 敏感性分析（Sensitivity analysis）

将低质量研究重新纳入11项研究后重复合并分析，所得随机效应MD为0.443（95%CI：0.179–0.707），与主要分析结果高度一致，该研究仅占总权重的0.2%且置信区间极宽并跨越零值，未对合并效应产生实质影响。排除唯一一项阴性研究（Stepan 2016）后，合并MD升高至0.543（95%CI：0.348–0.738），异质性由87.7%降至73.2%，提示该研究是整体异质性的主要贡献者。排除5项基于中位数和四分位间距估算数据的研究后，合并MD为0.575（95%CI：0.246–0.904）。逐一剔除法显示合并MD范围为0.379至0.543，所有95%CI均不包含零值。综合多项敏感性检验，HCA组对数转换CRP显著升高这一核心结果具有稳健性。

3.5 亚组分析（Subgroup analysis）

预设亚组分析按孕妇年龄、发表年份、研究地区、CRP检测方法、样本量和PPROM发病孕周进行。亚组间比较仅在样本量分层中达临界显著差异（P=0.05），其余因素均无显著差异（均P>0.05）。针对孕周分布右偏可能引入的转换偏倚，研究采用Luo加权公式及原始中位数分组进行了序贯敏感性分析，所得合并MD、异质性统计量及亚组比较P值与对数正态估计结果几乎一致。尽管多数亚组交互检验未达显著，描述性模式提示早期PPROM（<32周）、孕妇年龄较轻、小样本研究及近期发表的文献中CRP与HCA的关联更强，但这些差异缺乏统计学证据支持，可能与交互检验效力有限有关。

3.6 Meta回归（Meta regression）

单变量Meta回归显示，样本量对对数转换CRP的MD具有临界逆调节作用（β=－0.002，P=0.0636），解释了31.19%的研究间方差；PPROM发病孕周（β=－0.069，P=0.3385，R²=8.99%）、发表年份（β=－0.0284，P=0.6453，R²=0%）及孕妇平均年龄（β=0.0253，P=0.4163，R²=0%）均无显著调节效应。在所检验的协变量中，仅样本量呈现解释异质性的趋势，但未达统计学显著性。

3.7 发表偏倚（Publication bias）

漏斗图未发现明显视觉不对称，Egger检验（P=0.088）和Begg检验（P=1.000）均未提示统计学显著的发表偏倚。剪切-填补分析在漏斗图左侧填补3项假设的缺失小样本研究后，合并MD由0.439降至0.249（95%CI：－0.018至0.517，P=0.068）。尽管效应方向保持一致，合并效应失去统计学显著性，提示原始阳性结果可能至少部分归因于发表偏倚，应谨慎解读。

3.8 GRADE证据质量评估（GRADE evidence quality assessment）

鉴于全部纳入研究均为观察性研究，证据初始等级判定为低。因存在严重的风险偏倚（大多数研究存在中等方法学局限性）和严重的不一致性（显著异质性，I²=87.7%），证据等级下调两级，最终评定为极低。

4 讨论（Discussion）

现有针对PPROM患者CRP的Meta分析主要评估CRP对HCA的诊断性能，未能回答基线CRP浓度是否能够预测后续HCA发生这一更具临床前瞻意义的问题。本研究将视角转向风险预测，合并10项合格队列研究的数据，发现后续发生HCA的PPROM患者入院CRP水平更高。对数转换CRP的合并MD为0.439（95%CI：0.179–0.700），对应几何均数比为1.551（95%CI：1.196–2.014）。尽管具有统计学意义，但效应量较小且置信区间较宽，提示CRP单独用于个体风险分层可能并不充分，但可作为多变量预测模型的组成指标。发表偏倚方面，漏斗图目视检查与秩相关检验未提示显著不对称，而剪切-填补法提示可能存在3项缺失研究；这一差异可能源于纳入研究数量有限（k=10），统计检验检测细微漏斗不对称的能力不足。填补后合并效应降至无显著性，说明原始阳性关联可能部分由阳性结果的选择性发表驱动；加之未检索灰色文献，发表偏倚风险不容排除。整体合并分析显现显著异质性（I²=87.7%）。亚组分析显示小样本研究呈现一致的阳性CRP-HCA关联且I²=0%，而较大研究的异质性更为明显；小样本中的表观一致性可能反映检测研究间方差的统计功效不足，而非真正的同质性。按CRP检测方法分层时，免疫比浊法研究亦显示I²=0%，仅一项研究使用散射免疫比浊法，且亚组差异检验不显著，该结果仍属探索性。按发表年份分层后，2016年后发表的研究异质性明显较低，推测近年来产科诊断和实验室流程的逐步标准化可能部分缩小研究间差异。然而，在亚组分析和Meta回归之后仍存在相当比例无法解释的异质性，随机效应模型反映的只是不同临床、实验室和方法学条件下的一种平均关联。残留异质性可能与多项临床及方法学因素有关：个体间基线CRP浓度不同、CRP检测方法不一致（散射免疫比浊法与免疫比浊法）、HCA缺乏标准化分级和统一的中性粒细胞浸润阈值、PPROM发病至采血的时间间隔不统一、部分研究仅报告中位数和四分位间距需经数据转换，以及Stepan研究采用更细致分层（包括HCA合并MIAC、单纯HCA、单纯MIAC和未感染对照），该研究被确认是异质性的主要贡献者，排除后I²由87.7%降至73.2%。此外，母体体质指数、PPROM至分娩潜伏期、产前抗生素和糖皮质激素使用等均可能影响CRP水平，但无法在本Meta回归中量化。本研究的局限性包括：仅检索英语和中文已发表文献且未纳入灰色文献，可能遗漏其他语言及阴性结果研究并增大发表偏倚；纳入研究数较少（k=10）、样本量有限，削弱了发表偏倚检验和亚组分析的统计效能；尽管进行了亚组和Meta回归，仍有大量异质性未被解释，且缺乏个体患者数据无法量化各因素的独立贡献；CRP作为非特异性炎症标志物，其水平可能受羊膜腔外感染或炎症状态干扰；组间平均差异具有统计学意义并不等同于CRP能可靠地对个体患者进行HCA阳性或阴性分类；单次CRP测量作为独立诊断试验的价值有限，应结合其他临床参数或多变量模型使用，不能替代临床判断；GRADE证据确定性为极低，反映了纳入观察性研究的严重偏倚和不一致性。

5 结论（Conclusion）

现有证据表明，PPROM患者入院时血清CRP升高与后续HCA的发生具有方向一致的关联。然而，鉴于效应量较小、异质性显著、存在潜在发表偏倚且证据确定性极低，CRP不应被解读为可靠的独立预测指标。CRP可作为多层级评估框架中的辅助生物标志物用于早期风险分层：其升高可提示加强监测并较早考虑分娩，而CRP正常因敏感性较低不能排除HCA。未来研究应着眼于动态生物标志物轨迹和多标志物组合，以推进PPROM的精准管理。