《BioMed Research International》：Propofol and Glioblastoma Biology: A Narrative Review of Perioperative Clinical Evidence and PI3K/AKT-Wnt-miRNA, GABA-A, and Immune-Checkpoint Pathways
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胶质母细胞瘤多形性（glioblastoma multiforme, GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管目前采用多模式治疗，中位生存期仍约为15个月。近期临床观察提示，静脉麻醉药丙泊酚（propofol）可用于探讨麻醉药物能否影响胶质母细胞瘤行为
胶质母细胞瘤多形性（glioblastoma multiforme, GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管目前采用多模式治疗，中位生存期仍约为15个月。近期临床观察提示，静脉麻醉药丙泊酚（propofol）可用于探讨麻醉药物能否影响胶质母细胞瘤行为。多项回顾性研究报告，在外科手术环境中，基于丙泊酚的全静脉麻醉（total intravenous anesthesia, TIVA）与手术时间缩短、恢复加快、术中失血减少以及术后并发症（如癫痫发作和脑水肿）减少相关，这些益处在卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Score, KPS）较低的患者中尤为明显。然而，当前临床证据仍然有限，报告的对生存期和复发的影响尚不一致。临床前研究显示，丙泊酚的抗肿瘤潜力通过调节PI3K/AKT–Wnt–miRNA轴、减轻氧化应激、调节免疫检查点分子以及恢复耐药细胞对替莫唑胺（temozolomide）的敏感性来介导。然而，一些报告指出，丙泊酚也可能通过GABA-A受体激活诱导干细胞样特征，凸显了其复杂且依赖于背景的特点。本叙述性综述总结了目前关于丙泊酚在GBM中作用的分子与临床证据。现有实验室和回顾性临床研究表明可能存在抗肿瘤效应，但当前证据不支持明确的临床结论。仍需要大规模前瞻性和多中心研究来阐明丙泊酚在GBM患者中的临床作用。
引言
胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，约占此类病例的81%。胶质母细胞瘤多形性（glioblastoma multiforme, GBM）是中枢神经系统的高度侵袭性恶性肿瘤，起源于星形胶质细胞和少突胶质细胞等胶质细胞，预后差，诊断后中位生存期约15个月。GBM的标志性特征之一是氧化应激水平升高，活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成超过细胞抗氧化防御能力，导致DNA、蛋白质和脂质等关键生物分子损伤，从而促进肿瘤进展、治疗抵抗和常规治疗反应不佳。GBM的标准治疗方案通常以手术开始，后续辅以放疗和替莫唑胺化疗。目前手术仍是胶质瘤患者的主要治疗方式，但即使术后接受辅助放疗和化疗，复发率依然很高，长期预后仍差。近年来的研究日益关注麻醉药和镇痛药对肿瘤进展及治疗结局的潜在影响。与吸入麻醉（inhalational anesthesia, IA）相比，全静脉麻醉（total intravenous anesthesia, TIVA）在胶质母细胞瘤手术中与更短的手术时间相关。丙泊酚作为广泛使用的静脉麻醉药，已被证实在多种肿瘤相关生物学过程中发挥关键作用，在不同恶性肿瘤中主要呈现抗肿瘤效应，偶尔也有促癌活性。基于丙泊酚的TIVA可能减少麻醉暴露、缩短手术时间并加速胶质母细胞瘤手术患者的术后恢复。此外，一项回顾性计算研究报道，基于丙泊酚麻醉相关风险评分的预后模型可能在胶质母细胞瘤患者中具有预测价值，但仍需外部验证和前瞻性研究确认。本综述旨在总结丙泊酚在GBM中分子效应的临床前证据，并讨论与围术期及术后结局相关的现有临床发现。
丙泊酚的临床效应
多项回顾性临床研究比较了丙泊酚与其他麻醉药的围术期效应。Fang等（2022）报道，胶质瘤手术中七氟烷组（观察组）的麻醉时间和拔管时间显著缩短，术中出血减少，术后恢复更快，早期睁眼和定向力恢复更早，拔管即刻及术后1小时的警觉/镇静评分（OAAS）和简易精神状态检查（MMSE）评分更优，且术后并发症包括躁动、尿路感染、深静脉血栓和高血压更少。Li等（2023）报道，与无癫痫的胶质瘤患者相比，低剂量丙泊酚可显著增强胶质瘤相关癫痫（glioma-related epilepsy, GRE）手术患者的术中皮质脑电图（electrocorticography, ECoG）激活；丙泊酚治疗者的术后早期和长期癫痫发作更少，间期痫样放电（interictal epileptiform discharges, IEDs）频率降低，提示丙泊酚诱导的ECoG激活可作为精确定位显性和潜在致痫区的术中工具。Huang等（2021）报道，与地氟烷麻醉相比，丙泊酚麻醉与更好的生存结局和更低的术后复发率相关。Dong等（2020）报道，术前卡氏功能状态评分（Karnofsky Performance Status, KPS）低于80的胶质瘤患者中，七氟烷麻醉的死亡率高于丙泊酚麻醉，提示丙泊酚可能对术前功能状态较差的患者具有临床优势。Yang等（2015）观察到，丙泊酚组患者胶质瘤组织中水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）表达显著低于七氟烷组，而水通道蛋白-9（AQP9）表达无显著差异，提示丙泊酚可能通过下调AQP4减轻胶质瘤切除术后脑水肿。然而，Penchev等的系统综述和荟萃分析未显示TIVA相比IA在所有高级别胶质瘤患者中存在统计学显著的总生存期（overall survival, OS）或无进展生存期（progression-free survival, PFS）优势，仅部分特定队列亚组存在差异。因此，当前临床证据仍不确定，需要前瞻性研究进一步阐明。
丙泊酚对胶质瘤的分子效应
增殖、侵袭、迁移与信号通路
实验证据表明丙泊酚对胶质瘤进展具有调节作用。在大鼠胶质瘤模型中，与未处理肿瘤组相比，丙泊酚治疗组（20和40 mg/kg/h，肿瘤诱导后第10天静脉输注6小时）的肿瘤重量和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平显著降低，提示丙泊酚可能通过调节VEGF介导的信号通路减弱胶质瘤侵袭性。在人胶质母细胞瘤细胞系（LN229和U251）中，丙泊酚通过下调circMAPK4并上调miR-622，进而抑制其靶基因HOXA9表达，从而抑制增殖、迁移和侵袭并促进凋亡。在U373细胞中，丙泊酚
