《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：In Silico Clinical Trials in Drug Development: Virtual Patients, Applications, and Regulatory Convergence
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传统临床试验仍是评估治疗安全性与有效性的金标准，但其受到成本不断攀升、长期随访期间受试者脱落、招募困难、伦理限制以及对异质性人群表征能力有限等多重约束。在硅临床试验（in silico clinical trials，ISCT）利用患者生理的计算模型，在虚拟队
传统临床试验仍是评估治疗安全性与有效性的金标准，但其受到成本不断攀升、长期随访期间受试者脱落、招募困难、伦理限制以及对异质性人群表征能力有限等多重约束。在硅临床试验（in silico clinical trials，ISCT）利用患者生理的计算模型，在虚拟队列中模拟干预措施的效果，已成为一种高效、可扩展且具有机制依据的互补范式。然而，在硅临床试验应用的成熟度在不同生理系统之间差异显著。本综述致力于三个目标：第一，研究人员提出了一套适用于虚拟患者和在硅临床试验的通用分类体系，涵盖从完全合成人群、混合队列到患者特异性数字孪生（digital twin，DT）的模型个体化水平，以及从房室模型到全器官解剖精确模型的抽象层级；第二，研究人员对多个器官系统的应用进行了综述，通过具有代表性的实例揭示了建模成熟度的显著差异——从相对成熟的心脏和肝脏安全性与有效性研究，到机制模型仍处于早期开发阶段的领域；第三，研究人员审视了当前的监管格局，追溯其向风险告知的可信度评估演进的历程，以及近期模型信息药物开发（model-informed drug development，MIDD）指南的协调统一。尽管个体化建模与监管路径均在不断发展，但二者往往未能在统一框架内实现汇聚。其更广泛的采用将需要针对实验和临床证据进行稳健的评估，以证明其预测可靠性。
主体内容总结
数字孪生与在硅临床试验的分类体系
患者计算模型本质上是患者生理或疾病的数学表征，可用于模拟个体对药物或治疗的反应。模型可依据空间维度进行分类：0D模型将系统表示为无空间维度的房室集合，适用于捕捉整体系统行为，如心脏的压力-容积关系；1D模型解析单一空间维度，常用于网络化系统的物理过程模拟，如动脉树中的血流或肺气道中的气流；2D模型将组织表示为壳层结构，常见于心房电生理模型和动脉壁模型；3D模型包含完整的解剖几何结构，能够模拟空间变化现象，如动作电位在心脏组织中的传播、软组织中的力学应力分布以及药物在全身的转运与沉积。多尺度建模指耦合不同空间或时间尺度的子模型表征，多物理场建模则指耦合不同的物理现象。在参数设定方面，虚拟患者可分为四类：合成虚拟患者通过从已知统计人群分布中采样变量参数生成；混合虚拟患者部分参数从人群分布采样、部分参数从患者数据直接测量或重建；患者特异性虚拟患者将所有变量参数拟合至特定个体的数据；完全数字孪生则是在患者特异性模型基础上，利用纵向数据持续更新并用于指导治疗决策，目前尚无已发表的研究完全满足这一标准。在硅临床试验的分类涉及队列构建方式（合成、个体化或混合队列）、横断面或纵向设计、回顾性或前瞻性应用，以及是否存在显式的干预模型。
在硅临床试验：案例研究
在心脏应用中，心血管药物疗法是ISCT的有力适用场景。致心律失常安全性评估是重要应用方向，CiPA倡议推动了基于人类机制模型的TdP风险评估。一项研究在包含1,213个0D人心室动作电位模型的合成虚拟人群中模拟了62种离子通道相互作用化合物，复极化异常对临床TdP风险的预测准确率达89%，优于兔离体心脏实验的75%。在心房颤动研究中，将合成0D心房心肌细胞群体嵌入3D全心房电生理模拟，逻辑回归分类器可从离子电流和ECG特征以70%准确率预测药物反应。在肺动脉高压领域，一项0D多尺度QSP模型构建了4,909例患者的合成虚拟人群，校准至五项既往临床试验，并成功预测了第六项试验中treprostinil的获益人群亚组。SIRIUS项目利用包含204,691例虚拟患者的合成人群，预测inclisiran相较于安慰剂可降低LDL-C 49.7%、5年3点MACE风险25.2%。
在肺应用中，药物沉积分析方面，Grill等开发了耦合上气道3D模型与下气道1D模型的患者特异性预测模型，并在6名患者和10次吸入实验中完成验证。机械通气方面，2024年一项ISCT使用5,000例合成患者虚拟队列模拟通气和镇静方案的滴定，与既往临床试验结果对比显示合理一致性，AUC为0.83。
在肾应用中，糖尿病相关肾病是重要方向。Hallow利用肾功能和血压调节的定量系统生理学模型研究SGLT2抑制剂的肾脏和心血管保护机制。Saito和Nakada生成糖尿病肾病虚拟患者，比较了不同盐皮质激素受体拮抗剂方案下的高钾血症风险。肾安全性方面，Maass等将近端小管微生理系统与人群PBPK和QSP生物标志物模型耦合，将体外KIM-1反应转化为100例虚拟患者中的预测血浆和尿液KIM-1谱。RENAsym平台将机制性肾损伤模型与模拟人群结合，用于治疗和过量暴露下的毒性评估。
在肝应用中，DILIsym是经DILI-sim Initiative开发的机制性0D定量系统毒理学（QST）模型。Woodhead等使用N=285的虚拟人群模拟了四种新一代CGRP受体拮抗剂，预测telcagepant具有DILI风险而四种新一代药物肝毒性可能性降低，后续临床试验证实了该预测。在慢性HBV药物开发方面，Cortés-Ríos等展示了镜像真实世界方案的ISCT工作流程，从386例患者生物标志数据拟合机制性感染模型，生成100,000例可行患者，并在32,000例虚拟队列上评估了HBsAg丢失率和功能治愈率。Malka-Markovitz等提出了细胞到全器官的3D框架，结合患者特异性几何构建人肝虚拟孪生用于DILI建模。
在胰腺应用中，UVA/Padova T1D模拟器于2008年获FDA接受作为动物试验替代，用于胰岛素装置闭环控制策略的临床前研究。该模拟器生成N=300的合成虚拟人群，耦合葡萄糖动力学、胃代谢和肠道房室模型与胰岛素子系统模型。后续研究利用该模拟器优化吸入胰岛素给药策略以减少低血糖事件，并评估超速效胰岛素制剂在不同控制模式下的疗效。系统综述识别了文献中八种被描述为DT的T1D模型，两项研究使用回放模拟整合患者特异性CGM、胰岛素和膳食数据以实现模型个体化。
ISCT的监管格局
计算建模在医学领域的监管发展沿两条轨迹演进：患者特异性DT用于指导临床决策，受医疗器械和医疗器械软件（SaMD）框架监管；ISCT用于产生药物开发证据，受MIDD指南管辖。2008/2009年EMA启动的新方法论资格认定程序是M&S证据应用的起点。2018年ASME V&V 40建立了基于风险的可信度评估框架，引入使用情境（COU）概念。FDA现代化法案2.0（2022）取消了新药临床试验申请中动物试验的法定要求。FDA 2023年计算建模与模拟可信度指南将V&V 40框架扩展，并引入基于人群的验证作为可信度类别。2026年1月通过的ICH M15是首个国际协调的MIDD指南，将M&S确立为药物开发档案的标准组成部分。ICH M15引入了模型影响概念，定义为拟议MIDD策略偏离现行监管标准或预期的程度。FDA指南承认其框架适用于ISCT，但未提供虚拟队列生成或ISCT执行的具体建议；ICH M15则明确涵盖药物开发中使用的全部M&S方法范围。尽管两个框架总体一致，但在具体细节和范围上存在差异。这些框架的实践应用对多尺度机制性ISCT而言仍 largely untested。
结论与未来方向
ISCT正开始超越概念验证阶段，但仍面临挑战：大规模3D多尺度和多物理场模拟的计算成本限制了虚拟队列规模；真正数字孪生所需的数据可用性在大多数情境下仍然有限；多个器官系统的机制建模相对心脏和肝脏仍不成熟；体内、体外和在硅研究社区之间的交叉互动有限。监管方面，尚不存在专门针对药物ISCT的路径，赞助方须导航并非为多尺度解剖模型设计的MIDD指南。未来进展预计集中在扩展风险告知的可信度框架以明确涵盖多尺度、多物理场模型链，借鉴CiPA在心脏安全领域开创的先例；在其他疾病领域建立类似CiPA的社区主导、监管机构认可的计划；以及虚拟人群生成和报告的逐步标准化。ISCT的更广泛采用将取决于技术和监管障碍的协调解决，而非任何单一技术突破。
