TPI1乳酸化协调脂质与葡萄糖代谢促进高脂饮食驱动的结直肠癌发生

《Cell Death & Disease》：High-fat diet activates TPI1 lactylation to promote colorectal tumorigenesis by redirecting phospholipid synthesis toward glycolysis

　　

摘要

高脂饮食（HFD）被已知能促进结直肠癌（CRC）的发生。乳酸诱导的蛋白质赖氨酸乳酸化在恶性肿瘤的进展中起着关键作用；然而，其在HFD驱动的癌症中的意义尚不明确。在这里，使用基因工程小鼠模型，我们观察到HFD驱动的CRC中糖酵解代谢增强和乳酸化水平升高。通过对乳酸化蛋白质组进行筛选，我们发现三磷酸异构酶（TPI1）在第142和第188位的赖氨酸残基上发生了乳酸化。这种乳酸化通过构象变化增强了TPI1将磷酸二羟丙酮转化为磷酸甘油醛的能力，从而在癌细胞中将磷脂合成导向糖酵解。这种代谢重编程有助于HFD诱导的CRC发生。此外，TPI1与醛缩酶A（ALDOA）的相互作用因TPI1乳酸化而增强，促进了HFD相关CRC中的糖酵解。设计用于竞争性抑制TPI1乳酸化的细胞穿透肽有效抑制了HFD相关CRC的进展。临床上，TPI1乳酸化与肥胖CRC患者的不良预后相关。因此，TPI1乳酸化作为协调脂质和葡萄糖代谢的关键信号，可能代表HFD驱动癌症的一个治疗靶点。