头颈部癌放射抵抗的协同miRNA-mRNA调控网络解析及IGF1R抑制剂I-OMe-AG-538的放射增敏作用

《Cell Death Discovery》：Targeting a miRNA–mRNA regulatory network to overcome radioresistance in head and neck cancer: identification of I-OMe-AG-538 via transcriptome-guided drug repurposing

摘要放射抵抗是头颈部癌症（HNC）放射治疗成功的主要障碍，会导致治疗失败、复发以及患者预后不良。microRNA（miRNA）是涉及放射敏感性的关键转录后调控因子，但驱动头颈部癌症放射抵抗的综合miRNA-mRNA网络仍有待阐明。在此，我们通过长期分次照射建立了来自OECM1和Detroit头颈部癌症细胞系的同基因系放射抵抗（RR）亚系，并进行全局miRNA谱分析，鉴定出一个与放射抵抗相关的25个miRNA一致特征谱（包括12个上调的致癌性miRNA[OncomiRs]和13个下调的抑癌性miRNA[TSmiRs]）。整合靶点预测、通路富集和网络构建分析显示，这些miRNA汇聚于多个致癌模块，包括受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路、细胞运动性及应激/癌症干性通路，其中EGFR、IGF1R和MYC等为核心枢纽。经过优化的miRNA-mRNA网络（包含68个相互作用对）突出了关键调控性miRNA（如miR-199b-5p和miR-522-3p），其异位过表达可显著增强头颈部癌症细胞的放射敏感性。基于转录组指导的药物重定位，通过Connectivity Map平台优先筛选出I-OMe-AG-538（一种IGF1R抑制剂，τ = –87）作为首选放射增敏剂。验证结果表明，I-OMe-AG-538呈剂量依赖性抑制IGF1R和Erk磷酸化，通过下调OncomiRs和上调TSmiRs重塑放射抵抗miRNA谱，提高细胞内活性氧（ROS）水平，并在集落形成试验中协同增强放射敏感性。TCGA-HNSC分析证实，IGF1R高表达与不良预后及ROS清除基因的上调相关。这些发现阐明了头颈部癌症放射抵抗背后的协同miRNA-mRNA调控网络，并鉴定出I-OMe-AG-538作为一种有前景的放射增敏剂，其通过抑制IGF1R和miRNA破坏致癌信号通路与氧化还原稳态，提示了一种增强难治性头颈部癌症放射治疗效果的新策略。