安格曼综合征患者来源的人小脑类器官模型揭示小脑神经元成熟延迟与网络兴奋性异常

《Communications Biology》：Stem-cell modeling of cerebellar dysfunction of Angelman syndrome

摘要

安格曼综合征是一种由神经元特异性印记基因UBE3A母源等位基因功能丧失引起的严重神经发育障碍。尽管安格曼综合征表现为发育迟缓、共济失调、癫痫和语言障碍，但特定脑区——尤其是小脑——的具体贡献仍不明确。为此，我们开发了一种基于干细胞的区域模式化人小脑类器官模型，该模型来源于携带II类缺失的安格曼综合征患者诱导多能干细胞以及无关的正常对照细胞系，并在二维培养中进行后续成熟培养。这些小脑类器官重现了小脑谱系指定和神经元特异性UBE3A印记。安格曼综合征类器官表现出体积减小、神经上皮扩展受损以及前体细胞标志物表达降低。在较晚阶段，转录组和功能分析揭示了神经元成熟延迟、凋亡相关通路富集以及网络活动改变，包括兴奋性增强。这些发现共同确立了小脑类器官作为未来安格曼综合征小脑功能障碍机制研究和针对该疾病小脑功能障碍的治疗筛选的相关平台。