基于纵向多模态磁共振成像与机器学习的弗里德赖希共济失调进展模式识别研究

《Movement Disorders》：Multimodal Magnetic Resonance Imaging and Machine Learning Uncovers Distinct Progression Patterns in Friedreich Ataxia

　　

背景：弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）是一种罕见的神经退行性疾病，其临床进展具有异质性，给预后判断和试验设计带来困难。神经影像学可提供疾病进展的客观生物标志物，但进展模式的变异性仍知之甚少。 目的：本研究旨在利用纵向多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）识别FRDA中不同的神经退行性进展模式，并评估其与临床、人口学和遗传因素的关联。 方法：分析了54例FRDA患者和57例对照者的纵向结构及弥散MRI数据。以小脑、脑干和脊髓区域的大结构（体积）和微结构（弥散）特征的年化进展率为变量，采用高斯混合模型（Gaussian Mixture Model，GMM）进行聚类。在模型选择后，评估聚类的纵向影像轨迹生物学合理性、bootstrap及子采样可重复性，以及病例-对照构成的一致性。检验了与人口学、遗传和临床变量的关联，并采用随机森林（Random Forest）模型评估聚类成员身份的预测因素。 结果：共识别出4个统计聚类，其中3个为稳健且具有生物学可解释性的进展模式，分别以微结构退变为主、以大结构萎缩为主和以最小可测进展为特征。微结构和大结构主导模式富含FRDA参与者，而最小进展模式包含更多对照者。GAA1重复长度是与聚类成员身份一致关联的唯一变量，微结构主导模式中观察到更大的重复扩增。病程和临床进展率不能显著区分各进展模式。 结论：纵向多模态MRI可揭示FRDA中未被常规临床指标完全捕捉的不同神经退行性进展模式。这一数据驱动框架为研究影像衍生的疾病异质性及其在临床试验中参与者分层的潜在相关性奠定了基础。? 2026 The Author(s). Movement Disorders published by Wiley Periodicals LLC on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

一、研究背景与目的

弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，主要由FXN基因内含子1中的GAA三核苷酸重复扩增引起。患者表现为进行性小脑性共济失调，常伴有前庭和躯体感觉损害，导致上肢功能障碍、行走能力丧失、言语和吞咽困难以及预期寿命缩短。尽管FRDA为单基因疾病，其临床表现具有高度异质性，包括发病年龄（age at onset，AAO）、进展速率、临床表型和神经退行模式的广泛差异，这对预后判断、患者管理、治疗策略及临床试验设计构成重大挑战。

临床评定量表如弗里德赖希共济失调评定量表（Friedreich Ataxia Rating Scale，FARS）和共济失调评定与评定量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia，SARA）仍是监测FRDA疾病进展的金标准工具。然而，临床量表易受症状严重程度的日常波动、患者疲劳、评定者主观性和情境因素影响，其敏感性在较长随访期（≥2年）有所提高，但在晚期或儿童队列中最低，且多数将临床指标与神经退行联系起来的证据仍为横断面研究。

神经影像学通过提供客观、可量化的脑和脊髓变化指标，为监测FRDA提供了补充策略。这些指标在检测早期改变方面较临床量表具有更高敏感性，尤其在短随访期内，为治疗监测、参与者分层和招募富集提供了重要潜力。FRDA神经影像研究一致报道了利用MRI技术观察到的大结构和微结构异常：体积减少最常见于小脑、脑干、脊髓和小脑脚，而弥散加权MRI测量的广泛微结构改变最显著见于上、下小脑脚、深部小脑白质和齿状核周围区域、背侧脊髓传入（感觉）通路及皮质脊髓束。然而，现有文献大多依赖横断面设计，限制了对个体内神经退行轨迹的描绘。纵向MRI研究虽已开始填补这一空白，但个体间纵向神经退行轨迹的变异性仍缺乏充分表征。

本研究通过将数据驱动框架应用于纵向多模态MRI及临床、人口学和遗传数据，旨在：（1）识别跨脑和脊髓多模态MRI特征的FRDA进展模式；（2）量化进展模式与临床指标、人口学因素、遗传标志物和疾病史等个体变量之间的关联；（3）开发基于这些变量的自动化模型，将FRDA个体分层至数据驱动聚类中，以支持未来临床试验的靶向参与者选择和改善个性化疾病管理。

二、研究设计与关键方法

研究人员分析了来自澳大利亚莫纳什大学墨尔本IMAGE-FRDA研究（2013–2016年）和巴西坎皮纳斯大学研究队列的参与者数据。墨尔本队列包括26名经遗传确诊的FRDA参与者和29名年龄、性别匹配的健康对照者，均具有基线和2年随访的脑和脊髓T1加权MRI及脑弥散加权MRI。坎皮纳斯队列包括28名遗传确诊FRDA参与者和28名健康对照者，具有基线和1年随访的结构及弥散MRI。

研究纳入的大结构指标包括小脑皮质、小脑脚、脑干分区体积以及颈髓横截面积和偏心率；微结构指标包括小脑脚内的各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity，MD）、轴向弥散率（axial diffusivity，AD）和径向弥散率（radial diffusivity，RD）。研究人员计算了每个特征的年化进展率，排除了超过3个极端离群特征的参与者（n=2），并通过线性回归模型确认无显著位点效应。

聚类分析采用全协方差高斯混合模型（Gaussian Mixture Model，GMM），对合并的FRDA和对照参与者数据集进行拟合，聚类数k范围为1至15，通过贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）选择最优聚类数。聚类评估依据预设标准：（1）纵向影像轨迹的生物学合理性；（2）bootstrap可重复性（50次重采样，采用调整兰德指数、归一化互信息和每聚类Jaccard相似度量化）；（3）疾病-对照分布与各聚类生物学解释的一致性。此外还进行了子采样敏感性分析（100%、90%、80%、70%样本量，每水平500次重复）。

为研究生物学因素与进展模式的关联，研究人员训练了随机森林（Random Forest）分类器，以基线年龄、AAO、病程、GAA1重复长度、性别和年化FARS/FARS-III进展率为预测变量预测聚类成员身份。采用嵌套交叉验证中的序贯前向特征选择，超参数通过三层内循环随机搜索优化，模型性能通过分层五折外循环交叉验证估计，以平衡准确率为主要性能指标。

三、研究结果

1. 聚类显示大结构和微结构影像特征的不同共进展模式

BIC模型选择确定四聚类为最优解。聚类1（双进展/微结构主导）以广泛微结构退变伴轻度大结构萎缩为特征，所有小脑脚的弥散指标（MD、AD、RD）均呈正向进展，平均每年2%至5%，提示微结构退变；大结构改变以上小脑脚（superior cerebellar peduncle，SCP）体积最大（4%/年），其次为上后小脑叶体积（2%/年）。聚类2（噪声/伪影）呈现解剖学上不可信的纵向影像改变，包括多个脑区表观体积增大及弥散指标降低，与正常或神经退行性衰老轨迹不一致。聚类3（大结构主导）以几乎所有脑和脊髓区域体积下降为特征（约2%–4%/年），微结构改变有限，仅下小脑脚弥散指标增加1%至2%/年。聚类4（最小或无进展）在大结构和微结构特征上均呈最小或无退行性改变，与稳定或对照样进展模式一致。

PCA显示聚类在降维特征空间内分离良好。Bootstrap分析显示整体聚类方案具有中等到良好的可重复性（90百分位：NMI=0.57，ARI=0.48），三个生物学可解释聚类的每聚类Jaccard相似度范围为0.67至0.80，聚类2为0.60。聚类构成在诊断组间也存在差异：FRDA参与者占聚类1的75.0%、聚类2的31.8%、聚类3的78.3%和聚类4的34.0%，表明微结构和大结构主导聚类富集FRDA参与者，而聚类2和4以健康对照为主。马氏距离分析显示，FRDA参与者在聚类1和3中形成相对紧凑的核心，而对照者占据更外围位置。

2. 参与者及特征层面的影像进展模式比较

参与者层面热图显示，各聚类内的生物学可解释进展模式在个体间一致观察到，仅有少数孤立偏差。将各聚类内FRDA参与者与跨聚类合并的对照者年化进展率进行比较，聚类1中MD、AD、RD在所有小脑脚均显著更高（所有P_FDR<0.05），FA和多数体积指标无显著差异（SCP和MCP除外）；聚类3中多数体积指标（除下后小脑体积外）及下小脑脚RD和MD存在显著差异；聚类4中各组间无任何指标存在显著差异。

3. 人口学、遗传、疾病史和临床变量在各聚类中的分布

GAA1重复长度是唯一在各聚类间具有统计学稳健差异的变量。聚类1的GAA1显著大于聚类3（P_FDR=0.020），并相对聚类4呈趋势水平差异（P_FDR=0.067）。GAA1长度在聚类1中最高（中位数=1055），聚类3居中（685），聚类4最低（614）。AAO呈现相似趋势，聚类1最早（中位数=11.5年），聚类4最晚（20年），但差异未通过FDR校正。基线年龄、病程、性别和FARS进展率在各聚类间无显著差异。

4. 基于人口学、遗传、疾病史和临床变量的聚类预测

预测建模限于三个生物学可解释进展模式（聚类1、3、4；n=36）。特征选择仅保留GAA1重复长度作为最优预测变量。嵌套五折交叉验证下，模型平衡准确率为49.2%，超过随机水平（33%）。聚类1的每类召回率最高（62.5%；n=8），其次为聚类3（46.7%；n=15）和聚类4（38.5%；n=13）。这些发现表明GAA1长度有助于区分影像衍生的进展模式，但不能完全解释聚类成员身份。

四、讨论与结论

本研究利用纵向多模态MRI和数据驱动聚类框架表征了FRDA进展的异质性，识别出三个可重复的影像衍生神经退行性进展模式：微结构退变主导、大结构萎缩主导和最小可测进展。微结构和大结构主导聚类富集FRDA参与者，而最小进展聚类包含更多健康对照，提示部分FRDA个体遵循类似健康衰老的相对稳定神经退行轨迹。尽管GAA1重复长度是聚类成员身份的最强预测因素，其适度的预测性能表明遗传负荷对观察到的生物学异质性有贡献但不足以完全解释。

研究结果扩展了IMAGE-FRDA队列此前的纵向观察，在两个进展主导聚类中均观察到1%至3%的年小脑小叶体积减少和SCP体积损失，与先前关于小脑小叶VI和SCP受累的报道一致。但与IMAGE-FRDA研究未发现弥散指标纵向变化率组间显著差异不同，本研究发现微结构主导聚类中弥散指标（除FA外）进展率显著不同于对照者，凸显了数据驱动聚类方法在揭示传统组平均分析中可能被掩盖的异质性进展轨迹方面的价值。

统计分析和预测建模一致识别遗传决定因素为区分进展模式的主要因素，微结构主导聚类具有最大GAA1重复扩增和最早AAO，最小进展聚类则相反，与GAA1重复长度、AAO和疾病进展之间的既定关系一致。各进展模式间可比的病程和基线临床严重程度不支持简单的单调疾病分期解释，但也不能排除这些模式代表共享非线性疾病轨迹的不同阶段。

方法学上，GMM因能通过概率聚类分配适应复杂多模态数据和重叠表型而被选用。后验概率主要集中于各聚类内，反映自信的分配而非过拟合。所有大结构和微结构影像特征均被保留以避免特征预选偏差。研究对无监督聚类结果采取保守解释：尽管BIC选择四聚类为统计最优，聚类解释基于预设标准，包括生物学合理性、可重复性和病例-对照构成一致性。在此框架下，三个聚类代表生物学可解释的神经退行进展模式，而一个聚类显示解剖学上不可信的纵向改变及最低的可重复性，最可能反映测量变异性而非可重复的疾病相关进展模式。

额外分析进一步证明了聚类框架的稳健性：使用绝对纵向变化重新聚类显示高度一致的空间进展模式，表明识别模式主要反映真实纵向神经退行而非基线差异的数学伪影；仅用FRDA参与者重复聚类显示三个疾病相关进展模式仍然存在，确认其反映FRDA内部固有生物学异质性而非受健康对照纳入驱动。

研究存在若干局限性。首先，从人口学、临床和遗传变量预测影像定义进展模式的能力有限，GAA1重复长度为唯一保留的预测因子，表明常规临床和人口学变量不足以解释纵向神经影像捕捉的生物学异质性。其次，聚类框架主要关注幕下和脊髓结构，识别模式应解释为反映核心疾病网络内的异质性而非FRDA的完整解剖谱。第三，尽管进展模式通过bootstrap和子采样可重复性、疾病富集检验、生物学合理性评估和仅限FRDA参与者的敏感性分析得到内部验证，外部验证仍属必要。微结构主导聚类完全由坎皮纳斯参与者组成，尽管其较大的GAA1重复扩增提供了生物学上合理的解释，但当前分析无法完全区分固有微结构主导疾病模式与残余队列或采集相关效应。最后，尽管识别模式具有不同纵向MRI特征，其临床意义仍有待确定，需要更大规模纵向研究纳入更全面的功能评估，以确定影像定义进展模式与临床结局的关系以及影像异常是否先于、伴随或跟随功能衰退。

结论：纵向多模态MRI揭示了FRDA中未被常规临床指标完全捕捉的不同神经退行性进展模式。这一数据驱动框架为研究影像衍生的疾病异质性及其在临床试验中参与者分层的潜在相关性奠定了基础。