人类肝脏单细胞图谱鉴定OLR1+瘢痕相关巨噬细胞为慢性肝病的潜在治疗靶点

《Nature Genetics》：A human single-cell atlas identifies OLR1+ scar-associated macrophages as a potential therapeutic target for chronic liver disease

　　

慢性肝病（chronic liver disease, CLD）可导致肝纤维化，进而引起不良临床结局。巨噬细胞调节纤维化进程，是颇具吸引力的治疗靶点。然而，驱动CLD纤维化的特异性巨噬细胞亚群仍不明确。研究人员构建了一个包含来自42名健康个体和35名CLD患者的649,295个细胞的人类肝脏单细胞图谱，鉴定出125种转录上不同的细胞状态。研究人员解析了两种疾病扩张型TREM2⁺瘢痕相关巨噬细胞（scar-associated macrophages, SAMac），其中包括一个表达清道夫受体OLR1并空间聚集于CLD纤维化微环境的促炎亚群。高肝脏OLR1表达与多种CLD病因中的纤维化增加以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）患者的不良结局相关。相应的促炎性OLR1⁺ SAMac在小鼠CLD中亦发生扩张，而靶向巨噬细胞OLR1可减弱人共培养及多谱系球体模型中的纤维化活性。总之，该图谱为研究CLD中疾病相关细胞状态提供了参考，并确定OLR1为减轻肝纤维化的潜在治疗靶点。

慢性肝病（CLD）是全球重大健康问题，每年约导致200万人死亡。无论何种病因，慢性肝损伤都会引起进行性瘢痕形成（纤维化），最终可进展为肝硬化并引发临床并发症。肝纤维化程度与不良临床结局密切相关，而纤维化改善则与更好预后相关，因此开发抗纤维化新疗法具有重要意义。单细胞RNA测序（scRNA-seq）已推动对人类CLD发病机制和治疗靶点的认识，但既往人肝scRNA-seq研究多受限于细胞数量和队列规模，难以解析与CLD发病相关的细微转录状态；涵盖健康和疾病状态的全面人类肝脏scRNA-seq图谱此前仍缺失。巨噬细胞是纤维化的关键调节者，既往研究报道TREM2⁺ CD9⁺瘢痕相关巨噬细胞（SAMac）驱动瘢痕产生性肌成纤维细胞活化，但也有证据提示SAMac表达TREM2、SPP1等抗炎抗纤维化分子，参与纤维化消退和组织修复。不同SAMac亚群是否介导相反功能，以及如何选择性靶向促炎促纤维化亚群而不损害修复性巨噬细胞，仍不清楚。为此，研究人员开展了本研究。

研究人员整合77名（42健康、35 CLD）患者的肝脏样本，构建了包含649,295个单细胞的人类肝脏图谱，鉴定出125种转录上不同的细胞状态，并解析出两种疾病扩张的TREM2⁺ SAMac亚群，其中表达清道夫受体OLR1的SAMac2亚群具有