立体定向心律失常放射消融中心肺门控质子束递送的验证

《Journal of Cardiovascular Electrophysiology》：Validation of Cardiorespiratory-Gated Proton Beam Delivery for Stereotactic Arrhythmia Radioablation

专业术语翻译的论文摘要 目的：立体定向心律失常放射消融（STAR）是一种针对难治性室性心动过速的有前景的非侵入性疗法。使用扫描质子束进行STAR能够实现精准聚焦的高剂量电离辐射递送。有效缓解靶区运动对安全性至关重要，但由于束流扫描与心肺运动之间存在复杂的相互作用，这仍然具有挑战性。研究人员评估了将门控扫描质子束精确递送至心室心肌靶区的安全性与可行性，并比较了呼吸（单）门控与心肺（双）门控质子束的病灶结局。 方法：六只猪（前两只用于方案测试）接受了基线计算机断层扫描（CT）以制定治疗计划，对左心室游离壁的心肌靶区给予单次分次剂量35 Gy。随后，研究人员使用扫描质子束对它们分别进行单门控或双门控递送治疗。在基线和照射后14-15周，通过超声心动图、血液分析和正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）评估治疗反应。在实验终止时评估病灶，并采集组织进行组织病理学检查。 结果：与单门控相比，双门控治疗期间分次内运动的平均靶区扩展更低（分别为16%-23% vs. 48%-72%，每组N=2）。在所有动物中，受照区域在体内PET-CT和体外尸检中均可在预期位置被区分。视觉上的透壁性病灶经组织学确认。双门控动物的病灶大小与预期体积相差不大，而单门控动物的病灶则更大（组间比较p=0.3，每组N=2）。 结论：结果证实了该工作流程的可行性。双门控照射与靶区外心肌辐射暴露减少相关，并且病灶大小更接近计划值。

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研究背景与问题

立体定向心律失常放射消融（STAR）作为难治性室性心动过速（VT）的一种非侵入性替代疗法，近年来受到越来越多的关注。尽管基于X射线的STAR已取得初步成效，但使用质子束等粒子束进行治疗因其优越的空间剂量分布和无出射剂量的特点，有望进一步保护未受累心肌和危及器官（OAR）。然而，心脏是一个持续运动的目标，其运动由呼吸运动和心脏本身的周期性收缩舒张共同构成。传统的运动管理策略多采用呼吸门控或增加内部边界的方法来覆盖整个心肺周期中的靶区位置，但这会导致大量健康心肌被纳入高剂量照射范围，可能引发远期副作用。因此，如何有效且精准地缓解心肺复合运动对质子束递送的影响，是实现质子STAR潜力的关键挑战。本研究旨在评估一种结合超声和心电图（ECG）的新型心肺双门控系统（CardioKit）在质子STAR中的安全性和可行性，并与单纯的呼吸门控进行比较。

研究内容与结论

研究人员开展了一项临床前大型动物终点到端研究，在6只约克夏猪（前2只为方案测试）的左心室游离壁（LVFW）靶区，使用扫描质子束递送单次35 Gy（GyRBE）的放射消融剂量。其中3只接受单纯呼吸门控（单门控）照射，另3只接受心肺双门控（双门控）照射。在照射后14-15周的随访期内，通过超声心动图、血液分析、¹⁸F-FTPP⁺ PET-CT成像以及最终的组织病理学和尸检来评估治疗效果和安全性。研究发现，两种门控方式的工作流程均可行且安全，所有动物未出现严重不良事件。关键在于，双门控照射显著减小了从心脏靶区体积（CardTV）到内靶区体积（ITV）的扩增比例（16%-23%对比单门控的48%-72%），这意味着双门控技术大幅降低了对靶区外健康心肌的辐射暴露。同时，双门控组动物的实际病灶体积与计划中接受至少95%处方剂量的照射体积（IDV_95%）高度吻合（偏差中位数仅3%），而单门控组的实际病灶体积则显著大于计划（偏差中位数达77%），表明双门控能更精准地实现计划的消融范围。

关键技术与方法

1. 1.
   CardioKit心肺门控系统：该系统整合了手持式经胸超声心动图实时成像与单导联表面心电图（ECG）监测。它利用卷积神经网络（CNN）算法，基于超声图像位移实时计算呼吸运动，并通过自动检测ECG R波实现心脏门控，从而在毫秒级别控制质子束的开启与关闭，确保仅在目标处于预设的心肺门控窗口内时才递送射线。
2. 2.
   质子治疗计划与递送：使用Astroid治疗计划系统进行优化，采用两个照射野，递送35 GyRBE的单次剂量。对于单门控组，采用四倍层重绘（four-times layer-repainting）技术以减少心脏运动引起的相互作用效应。照射设备为IBA质子系统的笔形束扫描（Pencil Beam Scanning）模式。
3. 3.
   非侵入性疗效评估：使用[¹⁸F]-FTPP⁺ PET-CT成像，通过追踪心肌细胞线粒体膜电位（ΔΨ_T）的变化，在活体内无创地评估照射区域的损伤情况，并将其与尸检和组织病理学结果进行对照验证。

研究结果

3.1 双门控工作流程的可行性与安全性

所有动物均成功完成指定治疗，证实了工作流程的可行性。双门控组（N=2）的束流递送时间为9-17分钟，长于单门控组的4-5分钟。双门控组的CardTV至ITV扩增率（16%-23%）远小于单门控组（48%-72%）。两组在危及器官（如左前降支动脉、左旋支动脉和二尖瓣）的最大剂量方面无显著差异。所有动物未出现明显全身副作用或死亡，仅出现预期的皮肤色素沉着。超声心动图显示，各组动物的左心室射血分数（LVEF）、整体纵向应变及舒张功能在基线与研究结束时均无统计学显著变化。

3.2 病灶评估

所有动物完成随访期。PET-CT成像显示，在治疗后14周，治疗节段的ΔΨ_T数值上低于对照节段，表明心肌组织功能受损。尸检时，所有动物的病灶均位于计划位置，并经组织病理学确认为透壁性纤维化。单门控组的一只动物还观察到左上肺叶的增厚，这与该区域被纳入照射范围一致。

3.3 尸检与治疗计划及门控方式的关联

宏观病灶测量显示，双门控组（N=2）的平均病灶体积（21 ± 1 cm3）小于单门控组（31 ± 7 cm3），但差异未达到统计学显著性（p=0.3）。更重要的是，双门控组测得的病灶体积与计划中IDV_95%的体积偏差中位数为3%，而单门控组的病灶体积比预期大了77%（中位数），两者差异同样不显著（p=0.3）。这表明双门控能更准确地产生符合计划的消融灶。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究首次在临床相关的工作流程中证明，应用心肺双门控技术能够在质子STAR中产生与计划尺寸非常接近的病灶，而单门控则因心脏收缩将周围健康心肌拉入照射野导致病灶偏大。这一发现意味着双门控技术有望在不增加OAR剂量的前提下递送更高的靶区剂量，或在维持现有剂量下进一步减少OAR暴露。研究强调了结合ECG和超声的门控系统（如CardioKit）在实现这一目标中的价值，它能实现对软组织靶区的直接实时成像，无需替代标记物。同时，¹⁸F-FTPP⁺ PET-CT作为一种非侵入性的疗效评估手段也显示出潜力。研究结论部分明确指出：单门控和双门控的质子单次分次递送在临床上是可行且安全的。双门控照射与靶区外心肌的辐射暴露减少以及更精确地实现计划病灶大小相关联。未来需要在人类VT患者中进行研究以确认其安全性和可行性。