1型糖尿病中独立于身体质量指数的代谢健康状态与全因死亡及心血管疾病风险：一项韩国全国性队列研究

《Journal of Diabetes Investigation》：Metabolic health, independent of body mass index, is associated with mortality risk in type 1 diabetes

　　

目的/引言：虽然低身体质量指数（BMI）传统上与1型糖尿病（T1D）的高死亡率相关，但肥胖患病率日益增加及其与死亡率之间的关联需要进一步研究。

方法：利用2002年至2018年的韩国全国数据库，研究人员根据代谢健康和BMI（≥25、18.5–25和<18.5 kg/m²）将T1D患者分为六类：代谢健康型肥胖（MHO）、代谢不健康型肥胖（MUO）、代谢健康型正常体重（MHNW）、代谢不健康型正常体重（MUNW）、代谢健康型体重不足（MHUW）和代谢不健康型体重不足（MUUW）。死亡数据收集至2020年。

结果：在8,838例T1D患者（平均年龄54.7岁，60.6%为男性）中，MUUW、MHUW、MUNW、MHNW、MHO和MUO的患病率分别为1.1%、3.0%、28.5%、31.2%、6.3%和29.9%。在中位随访8.3年期间，与MHNW组相比，MHO患者的全因死亡风险最低（校正风险比[aHR] 0.70；P=0.007），MUO患者的风险也较低（aHR 0.77；P<0.001）。相反，体重不足组的全因死亡率和心血管疾病（CVD）相关死亡率显著升高（MHUW：aHR 2.08；MUUW：aHR 3.94；CVD死亡率：MHUW：aHR 2.47；MUUW：aHR 6.31）。MHO患者的CVD风险较低（aHR 0.76），而MUO、MUNW和MUUW患者的CVD风险升高（aHR分别为1.18、1.32和2.22）。

结论：代谢不健康状态与较高的CVD风险相关，且MUUW患者的死亡率和CVD风险尤其高，这强调了维持T1D患者代谢健康的重要性。

论文解读

一、研究背景与目的

1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）的全球负担预计在未来数年显著增加，构成重大公共卫生挑战。韩国历史上T1D发病率较低，但近年报告病例数明显上升。T1D与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）及过早死亡风险增加密切相关。糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial, DCCT）表明，强化血糖控制可降低T1D患者微血管和大血管并发症风险，但强化治疗常导致体重增加，使T1D患者中肥胖患病率升高。韩国一项覆盖超过一百万成人的全国性研究显示，体质指数（body mass index, BMI）<18.5 kg/m²者死亡率最高，提示低体重是韩国人群中重要的临床风险标志。尽管低体重患者的CVD和死亡风险持续增高，肥胖与这些结局的关系在不同研究中并不一致，提示BMI以外因素（如代谢综合征）亦参与影响T1D患者的预后。代谢综合征以多种心血管危险因素聚集为特征，其在T1D患者中的发生率近年有所增加，可能进一步升高CVD和早死风险。亚洲人群在相同BMI下往往具有比白种人更高的内脏脂肪含量，即使在较低BMI阈值下，代谢综合征对CVD和死亡的影响也可能被放大。在此背景下，研究人员利用韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）数据库，评估BMI和代谢健康对T1D患者全因死亡及CVD的影响，并确定二者的相对重要性。

二、研究设计与结论概述

研究人员从NHIS数据库中选取2002年至2018年间确诊的T1D患者，并与韩国国家统计厅死亡记录关联。研究对象为2009年至2020年间接受国民健康体检的成人T1D患者，排除体检数据缺失、死亡在入组后6个月内等情况后，最终纳入8,838例。根据代谢健康状态和BMI将患者分为六组：代谢健康型肥胖（MHO）、代谢不健康型肥胖（MUO）、代谢健康型正常体重（MHNW）、代谢不健康型正常体重（MUNW）、代谢健康型体重不足（MHUW）和代谢不健康型体重不足（MUUW）。中位随访8.3年，MUUW组的全因死亡和CVD风险均为最高，MHO组风险最低；代谢不健康状态与CVD风险升高一致相关。该研究是首个基于全国数据评估代谢健康状态与身体表型对T1D全因死亡和CVD联合影响的研究，提示保持代谢健康和管理低体重对T1D患者至关重要。

三、主要技术方法

研究基于韩国NHIS全国数据库（覆盖约97%韩国人口）及死亡登记数据。T1D定义为国际疾病分类第十版（ICD-10）编码E10且胰岛素处方≥3次，并排除E11–14诊断、长期无胰岛素处方及胰腺切除者。代谢不健康状态依据NCEP-ATP III标准判定，满足腰围（男≥90 cm，女≥85 cm）、血压≥130/85 mmHg或使用降压药、甘油三酯≥150 mg/dL或使用调脂药、高密度脂蛋白胆固醇（男<40 mg/dL，女<50 mg/dL）或使用调脂药中≥2项即为代谢不健康。BMI按亚太标准分为<18.5、18.5–24.9、≥25 kg/m²三档。主要结局为全因死亡，次要结局包括原因别死亡和CVD复合结局（非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心力衰竭）。统计学方法采用多变量Cox比例风险回归模型，逐步调整人口学、生活方式、肾功能、合并症及随访期间平均空腹血糖等因素，并通过多项敏感性分析验证结果稳健性。

四、主要研究结果

（一）基线特征

8,838例T1D患者中60.6%为男性，平均诊断年龄48.1岁，体检时平均年龄54.7岁。MUUW、MHUW、MUNW、MHNW、MUO和MHO的患病率分别为1.1%、3.0%、28.5%、31.2%、29.9%和6.3%；代谢不健康者占59.8%。与代谢健康组相比，代谢不健康组诊断年龄和体检年龄更大、估算肾小球滤过率（eGFR）更低、蛋白尿患病率更高，高血压、血脂异常、慢性肾脏病和CVD等合并症更多。体重不足者T1D诊断年龄更年轻、空腹血糖较高、低密度脂蛋白胆固醇较低、现吸烟比例较高、规律运动较少、低社会经济地位比例较高。

（二）根据代谢和身体表型的全因及心血管死亡风险

随访期间共记录2,062例全因死亡和644例CVD相关死亡。以MHNW为参照，经多变量调整后，MUUW组和MHUW组的全因死亡风险显著升高（校正风险比[aHR]分别为3.94和2.08），而MHO组（aHR 0.70）和MUO组（aHR 0.77）风险显著降低。心血管死亡方面，MUUW组风险最高（aHR 6.31），MHUW组（aHR 2.47）和MUNW组（aHR 1.36）亦显著升高。原因别死亡分析显示，MUUW组癌症相关死亡（aHR 2.88）、肾脏疾病相关死亡（aHR 4.97）以及糖尿病昏迷或酮症酸中毒死亡（aHR 8.55）风险均最高；MHO组糖尿病昏迷或酮症酸中毒死亡风险反而显著低于其他组（aHR 0.12）。

（三）根据代谢和身体表型的心血管疾病风险

以MHNW为参照，CVD复合结局风险呈U型分布：MUUW组风险最高（aHR 2.22），其后依次为MHUW（aHR 1.46）、MUNW（aHR 1.32）和MUO（aHR 1.18），MHO组风险低于参照组（aHR 0.76）。亚组分析显示，MUNW组非致死性心肌梗死风险升高（aHR 1.40），MHO组非致死性缺血性卒中风险降低（aHR 0.40）。仅按代谢健康状态分层时，代谢不健康组CVD复合结局（aHR 1.38）、非致死性心肌梗死（aHR 1.47）和心力衰竭（aHR 1.42）风险均显著高于代谢健康组。

（四）不同BMI类别中代谢不健康状态与死亡率和心血管疾病的关联

与代谢健康状态相比，代谢不健康状态在不同BMI类别中均与全因和心血管死亡风险升高相关，且在BMI<18.5 kg/m²者中最为显著；在BMI≥25 kg/m²者中该关联减弱且无统计学意义。然而，代谢不健康与CVD复合结局之间的关联在各BMI类别间无显著差异（交互P值=0.624），表明代谢健康对CVD风险的影响独立于BMI分层。

五、讨论与结论要点

本研究发现低体重T1D患者全因死亡风险高于正常体重和肥胖患者，其中MUUW组风险最高，而MHO组风险最低。低BMI与高死亡风险的关联可能部分反映潜在恶性肿瘤、肾脏疾病、慢性炎症或晚期糖尿病并发症等基础疾病。MHO组死亡风险较低或提示其保留了代谢健康和更大的生理储备，而非肥胖本身具有保护作用。亚洲人群在相同BMI下内脏脂肪堆积更多，BMI单一指标未必能充分反映代谢风险，代谢健康状态可提供BMI之外的重要预后信息。代谢不健康状态与CVD风险升高的关联在各BMI类别中一致，提示评估和管理代谢健康的重要性。NCEP-ATP III标准虽广泛用于普通人群，但其在T1D中的应用仍需谨慎，因为强化胰岛素治疗可同时增加脂肪蓄积并降低甘油三酯，可能双向影响代谢健康分类。本研究亦存在以医保索赔数据定义T1D、缺乏糖化血红蛋白（HbA1c）和胰岛素剂量等详细信息、回顾性设计、竞争风险模型未采用等局限，结论外推时需考虑研究人群以韩国人为主、极度肥胖者占比低的背景。

研究结论翻译如下：MUUW患者的死亡率和CVD风险尤其高，代谢不健康状态在各BMI类别中一致地与较高的CVD风险相关。以保持代谢健康和管理体重不足为重点的综合、针对性管理策略，对于减少T1D患者过早死亡和CVD至关重要。